一文在手,甲低不愁Congenit

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先天性甲状腺功能减低症

CongenitalHypothyroidism

一、概述

先天性甲状腺功能减低症（congenitalhypothyroidism，HT）：简称先天性甲低，又称呆小病、克丁病，是因甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所致的先天性疾病，是引起儿童智力发育及体格发育落后的常见小儿内分泌疾病之一，也是可预防?可治疗的疾病?

发病率约1/～1/[1]。

如果出生后未及时治疗，先天性甲低将导致生长迟缓和智力低下?对新生儿进行群体筛查是早期发现先天性甲低的主要方法?

二、甲状腺激素主要通过下丘脑-垂体-甲状腺轴的反馈性调节

三、分类

（一）按病变部位可分为原发性和继发性

1、原发性甲低：即甲状腺本身的疾病所致?其特点为血促甲状腺激素（thyroid-stimulatinghormone，TSH）升高和游离甲状腺激素（freethyroxine，FT4）降低。

（1）甲状腺不发育、发育不全或异位：约占90%。男女比例为1∶2。

1/3甲状腺完全缺如。2/3发育不全或异位甲状腺（甲状腺在下移过程中停留在异常部位形成异位甲状腺，部分或完全丧失其功能）[2][3]。

（2）甲状腺激素合成障碍：占第2位。多见于甲状腺激素合成和分泌过程中酶（过氧化物酶、偶联酶、脱碘酶、甲状腺球蛋白合成酶等）的缺陷，造成甲状腺素分泌不足。多为常染色体隐性遗传病。B超示甲状腺肿大[4]。

（3）甲状腺或靶器官反应低下：前者是由于甲状腺组织细胞膜上的GSα蛋白缺陷，使cAMP生成障碍而对TSH无反应；后者是由于末梢组织β-甲状腺受体缺陷，从而对T3、T4不反应。均为罕见病。

2、继发性甲低：亦称中枢性甲低、下丘脑-垂体性甲低。非常罕见。包括：（1）家族性孤立性TSH缺乏。（2）垂体转录因子Pit-1突变：临床可有全垂体功能低下的表现。

（二）按疾病转归分为持续性甲低及暂时性甲低。

1、持续性甲低：需终生激素替代治疗。

2、暂时性甲低：

①孕妇长期摄入抗甲状腺制剂（丙基硫氧嘧啶、甲巯咪唑）、碘化物、钴盐、磺胺、对氨基水杨酸钠、保泰松等→通过胎盘→胎儿甲状腺。可伴胎儿甲状腺肿。抑制作用约5～7天。

②孕妇患自身免疫性甲状腺病（如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲亢、甲低等），存在抗甲状腺抗体→胎盘→胎儿甲状腺。抑制作用可持续3～9个月甚至更久。甲状腺无肿大。

③碘缺乏，见于缺碘地区，持续数周。

④甲状腺功能发育不成熟，多为早产儿，可持续数周或数月以上[3]。

（三）按病因分为散发性及地方性

1、散发性先天性甲低（sporadiccongenitalhypothyroidism）：系先天性甲状腺发育不良、异位或甲状腺激素合成途径中酶缺陷所致，临床较常见。

2、地方性先天性甲低（endemiccongenitalhypothyroidism）：孕妇由于该地区性水、土和食物中缺碘，致使胎儿在胚胎期即因碘缺乏而导致甲状腺功能减退症。随着碘化食盐的广泛应用，发病率明显下降。

（四）按发病机制、起病年龄分为先天性及获得性

1、先天性甲低：分为散发性先天性甲低、地方性先天性甲低。

2、获得性甲低：慢性淋巴细胞性甲状腺炎等。

三、临床表现

（一）新生儿期

多数先天性甲低患儿出生时无特异性临床症状或症状轻微。

但仔细询问病史及体格检查常可发现可疑线索，例如母亲怀孕时常感到胎动少?过期产?巨大儿。生后可出现黄疸较重或者黄疸消退延迟?嗜睡?少哭?哭声低下?纳呆?吸吮力差?皮肤花纹（外周血液循环差）?面部臃肿?前后囟较大?便秘?腹胀?脐疝?心率缓慢?心音低钝等?

如果中枢性甲低合并其他垂体促激素缺乏，可表现为低血糖?小阴茎?隐睾以及面中线发育异常，如唇裂?腭裂?视神经发育不良等[4]?

（二）婴幼儿及儿童期

临床主要表现为智力落后及体格发育落后?

患儿常有严重的身材矮小。特殊面容：眼距宽?塌鼻梁?唇厚舌大?面色苍黄。皮肤粗糙?黏液性水肿?反应迟钝?脐疝?腹胀?便秘以及心功能及消化功能低下?贫血等表现[4]?

（三）地方性甲状腺功能减退症：因在胎儿期孕母缺碘而不能合成足量甲状腺肿激素，影响其中枢神经系统发育，临床表现为两种不同的形式，但可相互交叉重叠：

(1)神经性型：以共济失调、痉挛性瘫痪、聋哑和智力低下为特征，但身材正常且甲状腺功能正常或仅轻度减低。

(2)粘液水肿型：则以显著的生长发育和性发育落后、粘液性水肿、智能低下为特征上，血清FT4降低、TSH升高。约有25%患儿有甲状腺肿大，这两组症状有时会交叉重叠。

(3)混合型[1]。

四、诊断

（一）新生儿筛查

新生儿先天性甲低筛查方法为足月新生儿出生72h后，7d之内，并充分哺乳，足跟采血，滴于专用滤纸片上，测定干血滤纸片TSH值。TSH浓度的阳性切值根据实验室及试剂盒而定，一般大于15～20μIU/ml为筛查阳性[4,5]。

对于各种原因（早产儿、低体重儿、正在治疗疾病的新生儿、提前出院者等）未采血者，采血时间一般不超过出生后20天[5]。

该方法只能检出原发性甲低和高TSH血症，无法检出中枢性甲低?TSH延迟升高的患儿等?

对先天性甲低：约5%的漏诊率。对症状可疑者，应再次抽血查甲状腺功能。

危重新生儿或接受过输血治疗的新生儿，可能出现筛查假阴性结果，必要时应再次采血复查?

低或极低出生体重儿由于下丘脑-垂体-甲状腺轴反馈建立延迟，可能出现TSH延迟升高，为防止新生儿筛查假阴性，可在生后2～4周或体重超过g时重新采血复查测定TSH、FT4[4]?

（二）确诊性检查

血清TSH增高?FT4降低，诊断为先天性甲状腺功能减低症?

FT4浓度不受甲状腺结合球蛋白（TBG）水平影响?FT3轻症正常，严重时降低。

血清TSH增高?FT4正常，诊断为高TSH血症?

若TSH正常或降低，FT4降低，诊断为继发性甲低[4]?

（三）其他辅助检查

1、甲状腺B超：

可评估甲状腺发育情况，但对异位甲状腺判断不如放射性核素显像敏感，甲状腺肿大常提示甲状腺激素合成障碍或缺碘?

2、甲状腺放射性核素摄取和显像：

碘(I)或锝99m(Tc99m)由于放射性低常用于新生儿甲状腺核素显像?可判断甲状腺的位置?大小?发育情况及摄取功能?

甲状腺核素摄取缺乏结合B超可以明确甲状腺是否缺如?

甲状腺核素摄取缺乏也可见于TSHβ基因缺陷或受体缺陷?碘转运障碍或存在母源性TRB-Ab，结合甲状腺B超和血清甲状腺球蛋白?TRB-Ab检测，可对先天性甲低的病因进行进一步分析判断?

若核素扫描提示甲状腺增大需除外甲状腺激素合成障碍，结合进一步的过氯酸盐排泄试验明确甲状腺碘的氧化和有机化缺陷?

3、X线摄片：新生儿膝关节正位片显示股骨远端骨化中心出现延迟，提示可能存在宫内甲低?幼儿和儿童手腕部摄片可显示骨成熟明显延迟?

4、甲状腺球蛋白（Tg）测定：Tg可反映甲状腺组织存在和活性，甲状腺发育不良患儿Tg水平明显低于正常对照?甲状腺摄碘缺乏而Tg升高者提示甲状腺存在，需考虑TSH受体突变?碘转运障碍或存在母源性TRB-Ab，而非甲状腺发育不良?

5、抗甲状腺抗体测定：自身免疫性甲状腺疾病的母亲产生的TSH受体阻滞抗体可通过胎盘影响胎儿甲状腺发育和功能?5%孕龄女性患有自身免疫性甲状腺疾病，可伴有甲状腺球蛋白抗体或过氧化物酶抗体，但TRB-Ab阳性者少见?TRB-Ab可引起暂时性甲低?

6、基因学检查：仅在有家族史或其他检查提示为某种缺陷的甲低时进行，报道甲状腺发育不良者因TTF-1?TTF-2、PAX8等基因突变所致者仅占2%，多数患儿病因不明。

7、其他检查：继发性甲低应做下丘脑-垂体部位核磁共振(MRI)及其他垂体激素检查[4]?

五、治疗

（一）无论是原发性或者继发性先天性甲低，一旦确定诊断应该立即治疗?甲状腺激素替代治疗。

1、首选左旋甲状腺素片（LT4）

（1）新生儿初始治疗剂量10～15μg/(kg·d)，首餐前30min空腹囗服，qd。2周后复查血FT4?TSH浓度,根据结果调整治疗剂量?FT4最好在治疗2周内，TSH在治疗后4周内达到正常?

对于伴有严重先天性心脏病患儿,为防止因心肌粘液性水肿急剧消退导致心力衰竭，初始治疗剂量应减少。

幼儿、年长儿中枢性甲低，LT4从小剂量开始。伴肾上腺皮质功能不足者，加服肾上腺皮质激素。

（2）LT4用药注意

左旋甲状腺素片（LT4、商品名优甲乐）50μg/片

首餐前30min口服，空腹，qd。

小婴儿，L-T4片剂应压碎后，在勺内加入少许水或奶服用，不宜置于奶瓶喂药，避免与豆奶、铁剂、钙剂、消胆胺、纤维素和硫糖铝等，可能减少甲状腺素吸收的食物或药物同时服用[4,6,7]。

2、在随后的随访中,甲状腺激素维持剂量需个体化?

血FT4应维持在平均值至正常上限范围之内，TSH应维持在正常范围内?

需定期复查患儿血FT4?TSH浓度，以调整L-T4治疗剂量?

药物过量可有：颅缝早闭、甲亢表现（如烦躁、多汗、消瘦、腹痛、腹泻、发热等等），需及时减量，4周后再次复查。

先天性甲低伴甲状腺发育异常者需要终生治疗，其他患儿可在正规治疗2~3年后尝试停药1个月，复查甲状腺功能?甲状腺B超或者甲状腺放射性核素显像?治疗剂量较大的患儿如要停药检查，可先减半量，1个月后复查?如TSH增高或伴有FT4降低者，应给予甲状腺素终生治疗?如甲状腺功能正常者为暂时性甲状腺功能减低症，继续停药并定期随访1年以上，注意部分患儿，TSH会重新升高[4]?

3、定期进行体格发育评估，在1岁、3岁、6岁时进行智能发育评估[4]。

六、预后

出生2周内开始足量治疗，大部分患儿的神经系统发育和智力水平可接近正常?

晚发现?晚治疗者的体格发育有可能逐步赶上同龄儿童，但神经?精神发育迟缓不可逆?

严重的先天性甲低患儿，即使早期治疗者，仍有发生神经系统后遗症的风险?部分治疗延迟者即使智力发育落后不明显，也有可能存在程度不等的听?说?操作及认知反应方面的缺陷[4]?

七、预防

（一）强调新生儿期筛查、及早发现病例、早期治疗。

（二）产前诊断：因甲状腺素缺乏可直接影响胎儿脑发育，可通过超声检查发现可疑甲状腺功能减低胎儿。测母体血TSH正常，结合羊水TSH升高和rT3降低，可拟诊胎儿甲状腺功能减退。需干预。

（三）缺碘地区推广食盐加碘。育龄妇女用碘油（含碘40%）肌肉注射，每次注射2.5ml，吸收缓慢，可维持5年不致缺碘[3]。

1胡亚美，江载芳主编.诸福棠实用儿科学.8版.北京:人民卫生出版社，:-.

2王卫平主编.儿科学.8版.北京:人民卫生出版社，:-.

3邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕主编.实用新生儿学.4版.北京:人民卫生出版社，:-.

4先天性甲状腺功能减低症诊疗共识.中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中华预防医学会儿科保健分会新生儿疾病筛查学组.《中华儿科杂志》年6月

5卫生部《新生儿疾病筛查技术规范年版》

6桂永浩主编.儿科学.3版.北京:人民卫生出版社，:-.

7左旋甲状腺素片（LT4、商品名优甲乐）药物说明书

8部分图片来源网络，致谢

致谢：

陈谱老师汕头大学医学院附属一院分享

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