病例报告家族性异常白蛋白血症性高甲

文章来源：中华内分泌代谢杂志,,34(7):-

作者：王坤玲何向辉张桂芝朱梅

引言

家族性异常白蛋白血症性高甲状腺素血症(Familialdysalbuminemichyperthyroxinemia,FDH)是一种常染色体显性遗传性疾病，是由于编码白蛋白的基因异常，导致白蛋白结构异常，异常构象的白蛋白与甲状腺素(T4)亲和力增强，导致总T4(TT4)检测水平假性升高，而促甲状腺素(TSH)水平正常。常被误诊为甲状腺功能亢进症(以下简称甲亢)而服用抗甲状腺药物治疗。现报道一个FDH家系，该家系先证者曾经服用抗甲状腺药物治疗并于数年后因甲状腺乳头状癌行手术治疗。

病例资料

患者女性，61岁，于年2月因「甲状腺结节合并甲状腺功能异常」就诊于本院门诊，患者于年5月因「心悸、消瘦」医院。

查甲状腺功能：TT32.5nmol/L(参考值1.3～3.4nmol/L，下同)、TTnmol/L(63～)、FT35.6pmol/L(2.3～7.1)、FTpmol/L(10～25)、TSH2.11μIU/L(0.3～5.0)、rT30.42ng/mL(0.2～0.64)、过氧化物酶抗体(TPOAb)0.1IU/mL(30)、促甲状腺素受体抗体(TRAb)0.3IU/L(12)；

甲状腺彩超：甲状腺大小正常、双侧可探及多个不均质回声团，血流信号未见明显异常；

甲状腺ECT：甲状腺位置正常，形态完整，双侧甲状腺内示踪剂分布欠均匀，可见多个异常的示踪剂分布稀疏区，以右叶中下部明显。

患者肝功能正常，白蛋白为45g/L(35～55)。考虑患者为「甲状腺功能亢进症」，予甲巯咪唑治疗，剂量在5～10mg/d。治疗约1周后，患者自觉症状缓解，但监测甲状腺功能发现TSH水平升高，TT4和FT4波动于正常上限和升高之间，TT3和FT3正常。复查TPOAb、TRAb仍为阴性。治疗期间甲状腺彩超提示：甲状腺内不均质回声团增大伴钙化。医院查甲状腺球蛋白抗体(TGAb)为11.47%(30%)、甲状腺球蛋白(Tg)为14.47ng/mL(1.15～.77)。年9月14日行甲状腺结节细针穿刺活检(FNA)检查：未见细胞不典型增生和恶性征象，考虑为结节性甲状腺肿，建议定期复查。患者服用抗甲状腺药物治疗2年后停药。停药1个月后复查TT32.5nmol/L、TTnmol/L、FT35.9pmol/L、FTpmol/L、TSH0.81μIU/L，未予处理。之后5年患者未再复查，医院复查甲状腺彩超示「甲状腺双叶低回声结节，边界不清，形态不规则，纵横比1，可见多发点状强回声，可疑恶性结节」而转诊。患者既往2型糖尿病史5年，服用伏格列波糖0.2mgtid治疗，血糖控制良好；高血压病史2年，服用坎地沙坦8mgqd治疗，血压控制良好。体格检查：除甲状腺结节外无其他异常体征。

患者甲状腺功能异常，不除外垂体TSH腺瘤及甲状腺激素抵抗综合征(Thyroidhormoneresistancesyndrome,RTH)。进一步查垂体增强MRI，提示：垂体内可见点状强化减低区，不除外垂体微腺瘤。检测性腺、肾上腺皮质、生长激素(GH)、胰岛素样生长因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)等垂体激素水平均未见异常。追查患者的家族史，患者父亲死于「脑梗死」、母亲死于「肺癌」，有3名兄长均患「糖尿病」，1名妹妹患「肺癌、糖尿病」，1名妹妹体健，家族中无甲状腺疾病患者；患者育1女，35岁，体健，进一步检测其甲状腺功能，显示FT37.33pmol/L(3.5～6.5)、FT.49pmol/L(11.5～23.5)、TSH1.μIU/L(0.3～5.0)、TPOAb10IU/mL(0～12)、TRAb0.01IU/L(0～1.5)。患者外孙女，6岁，体健，生长发育良好，检测其甲状腺功能显示：TT32.38nmol/L(1.34～2.73)、TT.34nmol/L(78.38～.4)、FT38.53pmol/L(3.69～7.62)、FT.14pmol/L(9.92～19.54)、TSH3.μIU/L(0.34～5.6)、TRAb0.82IU/L(0～1.75)。因患者家族三代均有甲状腺功能异常，故委托上海市内分泌代谢病研究所基因检测实验室对三代人进行基因突变检测(检测甲状腺激素受体β亚单位(TRβ)基因，未见致病突变位点，查白蛋白基因，结果在患者及女儿、外孙女3人中均检测到7号外显子存在c.GA杂合变异，该突变导致p.ArgHis变异，为致病突变(图1)。

图1家族性异常白蛋白血症性高甲状腺激素血症家系图

患者于年2月27日于本院普外科行全甲状腺切除术＋双侧中央区淋巴结清扫术。术后病理显示：左叶甲状腺乳头状癌，侵及被膜；右叶及峡部甲状腺乳头状癌，侵及甲状腺被膜，周围组织显示桥本甲状腺炎；右侧中央区和右颈中央区1号淋巴结可见转移癌(分别为3/8和1/1)；左侧中央区和喉前淋巴结未见转移癌(分别为0/1和0/2)。术后行I清甲治疗及左旋甲状腺素钠抑制治疗。术后18个月复查甲状腺功能结果：FT33.83pg/mL(2.06～3.90)、FT43.50ng/dl(0.51～1.43)、TSH0.09μIU/L(0.34～5.6)、Tg为0.03ng/mL(1.15～.77)。

讨论

年由Hennemen等和Lee等首次报道FDH，据估计其患病率在1∶10,，是导致高加索人群，尤其是葡萄牙和西班牙裔人群遗传性高甲状腺素血症最常见的病因。

早期的研究已经发现其致病机制为血清白蛋白(Humanserumalbumin,HSA)与T4结合能力异常增强，但直到年，Petersen等和Sunthornthepvarakul等才首次揭示其分子机制为编码HSA的基因发生点突变，导致位的精氨酸被组氨酸代替(RH)，进而使HSA与T4的结合能力较正常人群升高10～15倍，与T3的结合能力升高约5倍，造成了正常甲状腺功能性高甲状腺激素血症。到目前为止，这一突变类型在24个家系、67人中报道，多数为高加索人群。年Wada等首次报道了日本的一个FDH家系，这也是亚洲的首个家系报道，该家系基因突变导致了HSA位的精氨酸被脯氨酸代替(RP)，HSA与T4结合能力升高约83倍，患者TT4水平升高14～27倍，显著高于RH突变类型。第三种突变类型是年由Sunthornthepvarakul等在一个泰国家系中发现的，该突变导致HSA66位的亮氨酸被脯氨酸代替(L66P)，进而导致HSA与T3的结合能力升高约40倍，而与T4的结合能力仅升高约1.5倍，因此这一类型又被称为FDH-T3。至年，又分别在一个加拿大和英国家系中发现了RS和RI两类新的突变类型，RS突变主要导致HSA与T4结合能力升高，而RI突变主要导致HSA与rT3的结合能力显著提高。因此，FDH不同的基因型，决定了HSA结构不同，进而甲状腺激素的异常程度不同。

Tang等首次报道了中国人群的FDH病例，该患者为中国台湾人，突变类型为RH。之后中国香港报道1个FDH家系，该家系两代共7例患者，突变类型同样为RH。年，戴为信等报道了中国第3个FDH家系，该家系三代共4人，同样为RH突变。这与本文报道的突变类型是一致的，由此可见，中国人最常见的FDH突变类型是RH，与西方白种人类似。

RH突变类型的FDH甲状腺功能的异常相对较轻，一般TT4水平升高约1.1～1.8倍，TT3水平可正常或轻度升高，FT4和FT3的水平应该是正常的。但本文及文献报道的FDH患者多数合并FT4和FT3水平升高，这与该指标的测定方法有关。FT4和FT3的测定方法以平衡透析法最为精确，可作为检测金标准，但由于其操作复杂、采样量大，不适用于常规临床使用。目前临床使用的多为免疫法，该方法测定过程受激素结合蛋白的影响，FDH患者由于HSA的干扰，可导致FT4和FT3数值假性升高。本报道中3人FT4和FT3升高考虑与检测方法有关。

FDH还需要与其他导致TSH正常性高T4血症的疾病相鉴别，包括两类，一类为正常甲状腺功能性高T4血症，另一类为异常甲状腺功能性高T4血症。前者主要包括其他甲状腺激素结合蛋白异常增高性疾病。血清中的甲状腺激素结合蛋白主要包括：甲状腺素结合球蛋白(Thyroxine-bindingglobulin,TBG)、甲状腺素运载蛋白(Transthyretin,TTR)和HSA，因此，TBG与TTR异常同样可导致正常甲状腺功能性高甲状腺素血症。TBG异常增多包括外源性(如应用雌激素、妊娠或肝病等)和遗传性两类。TTR异常主要为遗传性。遗传性TBG和TTR异常较FDH更为少见。本病例虽未检测TBG和TTR水平，但患者无雌激素增多病史，并且基因检测结果不支持，因此，不考虑为这类疾病。

第二类需要鉴别的是异常甲状腺功能性高T4血症，主要见于RTH和垂体TSH腺瘤。RTH是一类以靶组织对甲状腺激素反应低下为特征的临床综合征，根据抵抗部位不同可分为全身性抵抗、垂体性抵抗和外周性抵抗。由于激素抵抗，血中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高而TSH水平正常或升高。RTH临床表现多样，因抵抗部位和程度不同，患者可表现为甲亢、甲减或者二者并存(不同组织表现不同)。多数RTH是由于甲状腺激素受体β亚单位(TRβ)基因突变引起的，但也有少数病例并未检测到TRβ基因异常。RTH以常染色体显性遗传为主，少数为隐性遗传，还有个别散发病例报道。本文病例甲状腺功能异常及家族显性遗传特点与RTH类似，但三代人均无明显甲状腺功能亢进和(或)减退的临床表现，且TRβ基因检测结果阴性，初步除外RTH。患者垂体MRI虽可见点状强化减低区，考虑垂体微腺瘤可能，但从病史、家族性发病特点上不支持垂体TSH瘤，考虑为无功能性垂体瘤可能性大。今后需继续随访垂体MRI变化。

本例报道中先证者同时合并甲状腺乳头状癌，目前文献中并无FDH与甲状腺乳头状癌合并存在的病例报道，但该患者在就诊之初就存在双侧甲状腺结节，之后被诊断为「甲状腺功能亢进症」并给予抗甲状腺药物治疗，治疗2年期间，TSH水平明显升高，波动在5～13.8μIU/L。而TSH作为甲状腺细胞主要的生长刺激激素，可能与分化型甲状腺癌(Differentiatedthyroidcancer,DTC)的发生相关。文献报道垂体TSH腺瘤病例可合并存在DTC，推测可能与长期高水平的TSH刺激作用有关。一项包括28项研究的meta分析也显示，TSH水平升高与DTC患病风险增加相关，并且TSH水平越高，DTC患病风险越高。RTH合并DTC的病例同样被文献报道，有观点认为DTC的发生与RTH患者长期TSH水平升高刺激甲状腺组织有关，但目前报道的3,多例RTH病例中发生DTC者仅为少数，因此，这一观点仍有争议。Suzuki等制备了TRβ基因突变的小鼠模型，由于TRβ突变，小鼠体内TSH水平代偿性升高，结果发现纯合突变的小鼠自发地发生了DTC，但对于TSH在DTC发生过程中发挥的作用目前尚不明确。因此，本病例先证者发生甲状腺乳头状癌不能除外与应用抗甲状腺药物后TSH水平明显升高的刺激作用有关，但尚需要进一步积累病例并进行总结。

对于DTC患者，术后需要长期TSH抑制治疗，而FDH患者在TSH被抑制的同时必然伴有FT4和TT4水平的升高，正如本文中先证者的表现，如果对FDH缺乏认识，还可能因顾忌FT4和TT4水平的升高使左旋甲状腺素钠用量不足，导致TSH抑制治疗的失败。目前并无研究表明HSA结构异常会影响血清Tg水平，因此，Tg水平仍可作为甲状腺乳头状癌随访的监测指标。

总之，由于TT4和FT4水平升高，临床上极易将FDH误诊为甲状腺功能亢进症，并给予抗甲状腺药物甚至放射性I和手术治疗，造成甲状腺功能减退。尤其在某些特殊人群，如生长发育期的儿童和妊娠妇女，误诊误治会导致儿童和胎儿期甲状腺功能减退，造成更为严重的后果。由于FDH患者TSH水平正常，部分患者合并垂体无功能腺瘤，极易被误诊为垂体性甲亢，而行垂体瘤手术治疗，从而给患者带来不必要的健康风险和精神负担。因此，临床上应加强对FDH的认识，对T4和TSH水平同时升高的患者要特别注意鉴别，避免误诊误治。

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