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导读：药物对人体而言是一把“双刃剑”，一方面可以预防和治疗疾病，另一方面也会带来各种各样的不良反应。很多药物在用于治疗非甲状腺疾病时，可通过干扰甲状腺激素（TH）的合成、转运、代谢、或改变促甲状腺激素（TSH）的分泌等来影响甲状腺的功能，对临床诊断和治疗造成影响，今天我们盘点一下可能导致甲状腺功能异常的药物。

药源性甲状腺功能异常的发生机制

药物可能在下丘脑-垂体-甲状腺轴的各个层次，以及TH转运、代谢、合成与分泌等各个阶段影响甲状腺功能，常见作用机制包括影响甲状腺细胞对碘的摄取、影响甲状腺激素转运、代谢，对甲状腺滤泡细胞的直接毒性作用、诱导甲状腺自身免疫等。

影响TSH分泌的药物

TSH的分泌主要受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（TRH）和血中TH水平的双重调节。TRH对腺垂体的刺激作用与血中T4、T3的反馈抑制作用相互影响，进而维持外周血液中TH的稳态。

1.促进TSH分泌药物

雌激素：可增强腺垂体对TRH的反应，使TSH分泌增加。TSH是调节甲状腺功能和刺激聚碘的主要激素，可通过cAMP途径促进钠-碘转运体的表达，进而使TH分泌增加。

多巴胺受体拮抗剂：此类药物（如甲氧氯普胺）可阻断多巴胺受体，调节TRH的合成及释放，提高血清基础TSH水平。

2.抑制TSH分泌药物

糖皮质激素：糖皮质激素（如氢化可的松、泼尼松、地塞米松等）影响下丘脑促甲状腺素释放激素（TRH）和垂体TSH的分泌，导致血清TSH水平降低，甚至血清TSH水平低于正常，但极少能引起中枢性甲状腺功能减退症，不需要补充甲状腺激素，在众多的糖皮质激素类的药物中，地塞米松对TSH的抑制作用最强。

生长抑素及其类似物：生长抑素以及类似物（如奥曲肽、兰瑞肽）可直接影响垂体的促甲状腺细胞，抑制TSH的分泌，不过其作用通常是暂时的，长期治疗并不引起甲状腺功能减低。

多巴胺及其激动剂：此类药物可抑制腺苷酸环化酶的活性，如长期服用（如在治疗泌乳素瘤时）可使患者TSH水平下降，但这种作用会随着药物的停用而消失，一般不会出现临床中枢性甲状腺功能减退症，不需补充甲状腺素。

类维生素A药物：此类药物（如贝沙罗汀）可直接作用于垂体TSH细胞上的TSHβ亚单位基因，抑制该基因启动子活性实现抑制垂体TSH的分泌，其中贝沙罗汀可诱导快速而深入的TSH抑制，导致40%-70%患者出现明显的中枢性甲状腺功能减退，停药几周内恢复正常。

二甲双胍：国外的研究表明，二甲双胍可能与甲状腺激素制剂存在药物间相互作用，提示二甲双胍可抑制甲状腺激素使用者的TSH水平，但其作用机制和临床意义尚不完全明了，需要强调的是，二甲双胍药物本身不会影响TSH水平的测定。

其他：其他药物如白细胞介素-2、肿瘤坏死因子-α、苯妥英钠及抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）单克隆抗体等，均可抑制TSH分泌。

影响TBG的药物

血浆中与TH结合的蛋白质主要有甲状腺素结合球蛋白（TBG）、甲状腺素结合前白蛋白（TBPA）和白蛋白三种。尽管TBG浓度很低，但与T4和T3亲和力最高，故影响TBG的药物均会影响TH的检测结果。

1.增加TBG浓度的药物

雌激素：雌激素能够增加肝脏TBG的合成。同时，雌激素导致的TBG糖基化可使其代谢清除率减慢、半衰期延长。如孕妇、口服避孕药和急性肝炎患者血浆中TBG可升高，进而导致T4浓度升高，但不会影响FT4和T3的水平。

其他：长期使用海洛因、美沙酮治疗的患者中，约50%的比例伴有TBG升高，不过，因这些患者多伴有肝脏功能异常，故考虑TBG的升高更有可能是肝脏功能异常所致而不单单是药物影响。

2.减少TBG浓度的药物

雄激素、糖皮质激素：抑制TBG合成，降低T4浓度，但FT4及TSH浓度变化不大，可在正常范围内。

抗癌药物：某些抗癌药物（如五氟脲嘧啶、L-天冬酰胺酶等）可影响血中TBG浓度，常见导致甲状腺功能减退，通常其相关临床表现（如乏力、怕冷、抑郁、记忆力减退等）往往被错归于原发疾病，延误甲减的治疗。

3.影响TBG功能

肝素、非甾体抗炎药和大剂量速尿能抑制T4、T3和TBG的结合，这些化合物与TBG的亲和力较碘化甲腺氨酸弱，但它们在血浆中浓度高，可与T4、T3竞争性结合TBG，减少总体激素的水平，但FT4仍可正常。

影响TH分泌或释放的药物

1.干扰素α

干扰素是一组具有广谱抗病毒繁殖、干扰肿瘤细胞生长及免疫兴奋作用的蛋白质，临床用于（如慢性病毒性肝炎、多发性硬化和肿瘤性疾病）多种疾病的治疗。

其本身是调节免疫的细胞因子，治疗过程中可诱导机体产生甲状腺自身抗体，从而诱发自身免疫性甲状腺疾病。干扰素诱发的甲状腺疾病的发生与性别、慢性病毒性肝炎的类型及干扰素使用疗程均有关。干扰素α引起的甲状腺功能异常，轻者仅为血清激素水平异常，重者可有明显的甲亢临床表现，因此建议在应用干扰素治疗时，应注意监测甲状腺功能。

2.碘制剂

碘剂、含碘造影剂以及含碘药物：碘是TH合成的主要原料，碘缺乏和碘过量均会影响甲状腺的形态和功能。当碘摄入过多时，可抑制过氧化物酶的活性，阻碍TH的合成与分泌，导致甲减。碘剂、含碘造影剂以及碘含量高的祛痰剂或阴道冲洗剂等均可通过抑制碘摄取和TH的分泌，引起TH水平降低，甚至出现原发性甲状腺功能减退表现。而伴有桥本甲状腺炎的患者更易发生原发性甲状腺功能减退症。

胺碘酮：胺碘酮是心律失常治疗的常用药，每个分子中含两个碘原子（含碘量约37%），可视为甲状腺素类似物作用于肝脏及垂体。在我国，胺碘酮的常规剂量为-mg/d，如按10%的脱碘率计算，使用类此药物的患者每日相当于负荷3-22mg的碘，参考WHO推荐的每日ug的最佳摄碘量，高出20-倍。

胺碘酮对甲状腺功能的影响主要源于碘的作用及药物本身固有作用，具体表现为一方面阻断TH的合成和释放，另一方面对甲状腺细胞造成直接损害。胺碘酮诱发的甲状腺功能减低临床症状与原发性甲状腺功能减退类似。在某些患者中，胺碘酮还会引发甲状腺功能亢进，这种疾病被称为“胺碘酮诱发的1型甲状腺中毒”。

3.锂盐

锂被广泛用于双相情感障碍及粒细胞减少等多种疾病的治疗，其对下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能有一定影响，大量临床及临床前期试验证明，锂对甲状腺有直接的抑制作用。锂剂引起的甲状腺异常主要是甲减和甲状腺肿，前者的发生率为5%-15%，后者发生率则高达37%。

4.酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可抑制细胞的生长、增殖及分化，目前已经开发为数种抗肿瘤药物，如舒尼替尼、伊马替尼、达沙替尼等。多项研究显示，舒尼替尼的使用与患者甲状腺炎风险增加有关，大多数甲减症状呈轻至中度，在一项涉及42名患者（用药前甲状腺功能正常）的试验中，36%的参与者出现了甲状腺功能减退。

参考资料：

[1]HenryB.Burch.DrugEffectsontheThyroid[J].TheNewEnglandJournalofMedicine.Aug.

[2]连小兰.药源性甲状腺疾病[J].药品评价.年第11卷第11期.

[3]谷秀莲,窦京涛.药源性甲状腺功能异常[J].药品评价.年第10卷第15期.

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