Graves病

毒性弥漫性甲状腺肿(toxicdiffusegoiter)是一种自身免疫性疾病，临床表现并不限于甲状腺，而是一种多系统的综合征，包括：高代谢症候群，弥漫性甲状腺肿，眼征，皮损和甲状腺肢端病。由于多数患者同时有高代谢症和甲状腺肿大，故称为毒性弥漫性甲状腺肿，又称Graves病，亦有弥漫性甲状腺肿伴功能亢进症、突眼性甲状腺肿、原发性甲状腺肿伴功能亢进症、Basedow病等之称。甲状腺以外的表现为浸润性内分泌突眼，可以单独存在而不伴有高代谢症。

本病起病缓慢。在表现典型时，高代谢症候群，甲状腺肿和眼征三方面的表现均较明显，但如病情较轻可与神经症相混淆。有的患者可以某种(些)特殊症状如突眼、恶病质或肌病等为主要表现。老年和儿童患者的表现常不典型。近年，由于诊断水平逐步提高，轻症和不典型患者的发现已日见增多。典型病例常有下列表现。

1.神经系统患者易激动、精神过敏，舌和二手平举向前伸出时有细震颤，多言多动、失眠紧张、思想不集中、焦虑烦躁、多猜疑等，有时出现幻觉，甚而亚躁狂症，但也有寡言、抑郁者，患者腱反射活跃，反射时间缩短。

.高代谢综合征患者怕热多汗、皮肤、手掌、面、颈、腋下皮肤红润多汗。常有低热，发生危象时可出现高热，患者常有心动过速、心悸、胃纳明显亢进，但体重下降，疲乏无力。

3.甲状腺肿多数患者以甲状腺肿大为主诉。呈弥漫性对称性肿大，质软，吞咽时上下移动。少数患者的甲状腺肿大不对称、或肿大明显(图10)。由于甲状腺的血流量增多，故在上下叶外侧可闻及血管杂音和扪及震颤，尤以腺体上部较明显。甲状腺弥漫对称性肿大伴杂音和震颤为本病一种特殊体征，在诊断上有重要意义，但应注意与静脉音和颈动脉杂音相区别。

4.眼征本病中有以下二种特殊的眼征。

(1)非浸润性突眼：又称良性突眼，占大多数。一般属对称性，有时一侧突眼先于另一侧。主要因交感神经兴奋眼外肌群和上睑肌(Miiller肌)张力增高所致，主要改变为眼睑及眼外部的表现，球后组织改变不大。眼征有以下几种：①眼裂增宽(Darymple征)。少瞬和凝视(Stellwag征)。②眼球内侧聚合不能或欠佳(Mǒbius征)。③眼向下看时，上眼睑因后缩而不能跟随眼球下落(VonGraefe征)。④眼向上看时，前额皮不能皱起(Joffroy征)。

()浸润性突眼：又称内分泌性突眼、眼肌麻痹性突眼症或恶性突眼(图11)，较少见，病情较严重，可见于甲亢不明显或无高代谢症的患者中，主要由于眼外肌和球后组织体积增加、淋巴细胞浸润和水肿所致。

美国甲状腺协会将Graves病的突眼分为7级：

0级：无症状体征；

Ⅰ级：为非浸润性突眼，无症状仅有体征，突眼不明显，眼征可随甲亢的控制而逐渐恢复；

Ⅱ～Ⅳ级：为浸润性突眼，症状明显，呈进行性发展，性质严重，通过治疗可有所缓解，但一般不能恢复正常。

5.心血管系统诉心悸、气促、稍活动即明显加剧。重症者常有心律不齐，心脏扩大，心力衰竭等严重表现。

(1)心动过速：常系窦性，一般心率～10次/min，静息或睡眠时心率仍快，为本病特征之一，在诊断和疗程中是一个重要参数。

()心律失常：以期前收缩最为常见，阵发性或持久性心房颤动和扑动以及房室传导阻滞等心律失常也可发生。

(3)心音和杂音：心搏动强大，心尖区第一音亢进，常闻及收缩期杂音，与二尖瓣关闭不全时的杂音相似，心尖区偶可闻及舒张期杂音。

(4)心脏肥大、扩大和充血性心力衰竭，多见于年长病的男性重病者。合并感染或应用β-受体阻滞药容易诱发心力衰竭。

(5)收缩期动脉血压增高，舒张压稍低或正常，脉压增大。此由于本病时甲状腺血流丰富，动脉吻合支增多，心搏出量和每分钟输出量增加所致。

6.消化系统食欲亢进，体重却明显下降，两者伴随常提示本病或糖尿病的可能。过多甲状腺素可兴奋肠蠕动以致大便次数增多，有时因脂肪吸收不良而呈脂肪痢。甲状腺激素对肝脏也可有直接毒性作用，致肝肿大和BSP潴留、GPT增高等。

7.血液和造血系统本病周围血液中白细胞总数偏低，淋巴细胞百分比和绝对值及单核细胞增多，血小板寿命也较短，有时可出现紫癜症。由于消耗增加，营养不良和铁的利用障碍偶可引起贫血。

8.运动系统主要的表现为肌肉软弱无力，少数可表现为甲亢性肌病。

9.生殖系统女性患者常有月经减少，周期延长，甚至闭经，但部分患者仍能妊娠、生育。男性多阳痿，偶见乳房发育。

10.皮肤及肢端表现小部分患者有典型对称性黏液性水肿，但并非甲状腺功能减退症，多见于小腿胫前下段，有时也可见于足背和膝部，面部、上肢，甚而头部。初起时呈暗紫红色皮损，皮肤粗厚、韧实，以后呈片状或结节状叠起，毛囊变粗，皮肤呈橘皮样改变。最后呈树皮状，可伴继发感染和色素沉着，甚至出现皮肤的片状白癜风表现。在少数患者中尚可见到指端软组织肿胀，呈杵状形，掌指骨骨膜下新骨形成，以及指或趾甲变薄，形成凹形、匙形甲(Plummer甲)，指甲未端邻近游离边缘部分和甲床分离现象，称为指端粗厚。

11.内分泌系统甲状腺激素过多除可影响性腺功能外，肾上腺皮质功能于本病早期常较活跃，而在重症(如危象)患者中，其功能呈相对减退，甚或不全；垂体分泌ACTH增多，血浆皮质醇的浓度正常，但其清除率加速，说明其运转和利用增快。

控制甲亢症群的基本方法为：抗甲状腺药物治疗、放射性核素碘治疗、手术治疗和介入栓塞治疗。四者中以抗甲状腺药物疗法最方便和安全，应用最广。中医中药对轻症患者也有一定效果；碘剂仅用于危象和手术治疗前准备；β-受体阻滞药主要用作辅助治疗或手术前准备，也有单独用于治疗本病。现将主要甲亢治疗方法分述于后：

1.抗甲状腺药物治疗本组药物有多种，以硫脲类为主，其中最常用者有丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)、甲巯咪唑(thiamazole，甲巯咪唑)和卡比马唑(carbimazole，卡比马唑)。其他如硫氰酸盐或过氯酸钾，因效果不及硫脲类，且可引起肾病和再生障碍性贫血，故不用于治疗。锂(1ithiun)化合物虽可阻滞TSH和TRAbs对甲状腺的作用，但可导致肾性尿崩症，精神抑制等严重反应而不常使用。本章主要叙述硫脲类药物的应用，其药理作用在于阻抑甲状腺内过氧化酶系，抑制碘离子转化为新生态碘或活性碘，从而妨碍甲状腺激素的合成。丙硫氧嘧啶尚有阻滞T4转变为T3以及改善免疫监护功能，但对已合成的激素并无作用，故用药后需经数日方始见效。

(1)适应证：抗甲状腺药物适用于下列情况：①症状较轻，甲状腺轻至中度肿大患者；②0岁以下青少年及儿童，老年患者；③妊娠妇女；④甲状腺次全切除后复发，又不适于放射性I治疗者；⑤手术治疗前准备；⑥辅助放射性I治疗。

抗甲状腺药物不宜于周围血白细胞持续低于3×/L(/mm3)，或对该药物有过敏反应的患者。

()剂量及疗程：本病的疗程有明显的个体差异，近年来有人报道采用单剂短程治疗(平均仅3～5个月)而取得和长程治疗相似的效果。但长程疗法(年或以上)的效果优于短程。长程疗法应用抗甲状腺药物可恢复抑制性T淋巴细胞功能，减少TSAb产生，而短程疗法复发率较高。用药期间大致可分三个阶段。

①初治阶段：丙硫氧嘧啶或甲巯咪唑每日用量相应为～mg或30～40mg，病情较重者用量更大，3次分服，1次/8h，口服，用药～3周后，临床表现如无改善应增大剂量，但一般不超过60mg/d。初治阶段约需1～3个月，平均每日可降低BMR约1%。服药3个月如症状仍明显，应检查有无干扰因素，如不规则服药，服用碘剂，精神或感染等应激。

②减药阶段：当症状显著减轻，体重增加，心率下降至80～90次/min，T4或T3接近正常时，可根据病情每～3周递减药量一次，每次减少5mg，在减药过程中，应定期随访临床表现，基础心率、体重、白细胞以及T4和必要时测TSH。递减剂量不宜过快，尽量保持甲状腺功能正常和稳定性。逐步过渡至维持阶段，一般约需～3个月。

③维持阶段：每日用量为5～10mg，在停药前可再减至.5～5.0mg，为期约1～1.5年，在不稳定而又不愿采用其他方案者，维持阶段可延至～3年或更长。个别患者可长期服用。

在整个疗程中，务求避免间断服药。在任何阶段中，如有感染或精神因素等应激，宜随时酌增药量，待稳定后再进行递减。经过上述治疗，本病患者约有50%可获痊愈。一般而言，用药疗程愈长，停药后复发率愈低。如果患者经治后，甲状腺明显缩小，T3抑制试验或(和)TRH兴奋试验转正常反应，血内TSH受体抗体(TRAbs)消失，则停药后复发机会较少。

.放射性I治疗

(1)原理：甲状腺具有高度选择性聚I能力，碘衰变时放出β和γ射线(其中99%为β线，仅1%为γ线)。β射线在组织内的射程仅约mm，故电离辐射仅限于甲状腺局部而不影响邻近组织(如甲状旁腺)。I在甲状腺内停留的有效半衰期平均为3～4天，因而电离辐射可使大部分甲状腺滤泡上皮细胞遭到破坏，从而减少甲状腺激素的产生，达到治疗目的，其效果如同外科手术切除。

()适应证和禁忌证：关于I治疗本症的适应证和禁忌证各家意见不一。我们倾向于放射性I治疗应该合理选择，要认真考虑其适应证和禁忌证，特别是远期效应问题。

放射性I治疗适用于下列情况：①年龄在5岁以上；②对抗甲状腺药物过敏而不可续用者，或长期治疗无效，或停药后复发者；③甲状腺次全切除术后复发者；④合并有心脏病、糖尿病、严重肝或肾病有手术切除禁忌证者；⑤甲亢伴有突眼者；⑥甲状腺内I转换的有效半衰期不小于3天者。

不适用放射性碘治疗的情况：①妊娠或哺乳妇女；②年龄小于5岁者(宜首选抗甲状腺药物治疗)；③有严重或活动性肝、肾疾病患者；④周围血液白细胞总数少于3×/L者(但如分类中中性粒细胞在×/L以上或经治疗改善后仍可考虑)；⑤重度甲亢患者；⑥结节性肿伴功能亢进，结节扫描显示“冷区”者。

(3)治疗方法和剂量：治疗剂量对疗效和远期并发症有决定性影响。服I剂量取决于甲状腺大小、甲状腺最高吸I率、I在甲状腺有效半衰期和甲状腺对电离辐射的敏感性。但后者难以估计，通常以甲状腺重量和对I的最高吸收率作为决定剂量的参考。甲状腺重量的估计有三种方法：①触诊法。②X射线检查。③甲状腺显像。以触诊法加甲状腺显像估计重量而互相纠正较为可靠，但尚有一定误差。多数作者主张每克甲状腺组织一次投I.6～3.7MBq(70～μCi)，整个甲状腺吸收的辐射剂量平均为50～70Gy(～rad)。其计算一般根据下列公式，并根据I在甲状腺有效半衰期适当调整剂量。

I剂量Mgq(μCi)=[.6～3.7MBq(70～μCi)×甲状腺重量(g)]/甲状腺最高吸I百分率(注：最高吸I率指百分率，如50%，则以0.5代入公式)

剂量确定后于空腹一次口服，这是目前国内大多数单位所采用的。也有人主张小量分次给药，认为可减轻治疗反应，观察个体敏感性，以便调整剂量。但此法疗程长，使病人的甲亢状态较长期不易控制，只有在病情严重或在一次总剂量过大(超过MBq[0mCi]时)考虑用此法。先给总剂量/3，观察1.5～个月，再决定是否给予第二次治疗(余下1/3的量)。

患者忌吃以下食物：

(1)忌烟、酒

()忌辛辣刺激性食物，如葱、花椒、辣椒、桂皮等

(3)忌肥腻、油煎食物

患者宜吃以下食物：

(1)宜多吃具有消结散肿作用的食物，包括菱、油菜、芥菜、猕猴桃等。

()宜多吃具有增强免疫力的食物，如香菇、蘑菇、木耳、核桃、薏米、红枣、山药和新鲜水果等。

预防甲亢术后复发的关键是在手术中不要保留过多的甲状腺组织。

对于Graves病，虽然经过近几十年的不断探讨，包括临床及实验研究，但对其发生仍未能得到肯定的解释，但已有一些较清晰的解释。

1.遗传因素遗传因素是多数人承认的病因，说明Graves病与遗传基因有密切的关系的例子，是在一个家族中常可见到先后发病的病例，且多为女性。大约有15%的病人有明显的遗传因素。Graves病人的亲属约有一半血中存在甲状腺自身抗体。甲亢的发生与人白细胞抗原(HLAⅡ类抗原)显著相关，其检出率因人种的不同而不同。我国人与HLA-H46明显相关，除了HLA基因外，还有非HLA基因。

.精神创伤各种原因导致的精神过度兴奋，或过度忧郁，均可导致甲状腺激素的过度分泌。机制可能是高度应激时，肾上腺皮质激素的分泌急剧升高，从而改变抑制性T淋巴细胞(Ts)或辅助性T淋巴细胞(Th)的功能，增强了免疫反应。

3.免疫系统异常T淋巴细胞对甲状腺内的抗原发生致敏反应，刺激B淋巴细胞，合成针对这些抗原的抗体。T细胞在甲亢中起重要作用，正常人周围血淋巴细胞中T细胞平均占63.6%，而未治疗过的Graves病人的T细胞为93.1%，Graves病者的T细胞较正常人显著增高。用抗甲状腺药物治疗使甲亢缓解后，T细胞的比例可恢复正常，未缓解者则仍与未治疗者相似。血中促甲状腺激素受体抗体(TRAb)是人类特有的抗体，仅在自身免疫性甲状腺疾病的病人中查出，被认为是引起Graves病的主要的和直接的原因。

1.风湿性心脏病和冠心病在甲亢病人出现心房纤维震颤、心力衰竭时应注意鉴别。

.恶性肿瘤淋巴瘤时可有颈部肿块、发热、体重减轻、疲乏无力，恶性肿瘤的病人有体重减轻、腹泻、胃纳减退时应注意鉴别。

3.阿狄森病有皮肤色素沉着的甲亢可能与阿狄森病混淆，因都有疲乏无力、体重减轻、腹泻，但甲亢时口腔黏膜无色素沉着、甲状腺肿大、甲状腺功能的改变。

4.单侧眼球突出应与眶内肿瘤鉴别，儿童的双侧突眼，应与狭颅症鉴别。

实验室检查：

实验室检查对明确诊断十分重要，尤其是临床表现不典型的病例。

1.基础代谢率(BMR)是过去常用的诊断手段之一，但由于影响因素过多，包括技术、环境、病人的精神状态以及一些慢性疾病的影响等等，目前不再作为诊断标准，但用于病人自测仍有一定参考价值，病人可自测血压、脉搏，再用公式计算后求出。

.血清甲状腺激素

(1)总甲状腺素(TT4)：是血中结合T4及游离T4的总和，血清甲状腺激素结合蛋白(TBG)正常时，TT4大于正常参考值。

()总三碘甲状腺原氨酸(TT3)：是血中结合T3及游离T3的总和，血清TBG正常时，TT3结果若大于正常参考值高值，可诊为甲亢。

(3)T3摄取试验(T3U)：反映TBG的饱和程度，正常参考值为4%～35%，或0.8～1.。血清TBG正常时，测量值大于35%，或1.3时支持甲亢的诊断。

(4)游离T4(FT4)：是血液中甲状腺激素不与TBG结合的部分，甲亢时升高，正常参考值：10.3～5.8mol/L或0.8～.0ng/dl。

(5)游离T3(FT3)：为不与甲状腺激素结合的部分，甲亢时升高(成人正常参考值为.～6.8pmal/L或1.4～4.4pg/ml)。

3.血清TSH测定及TRH兴奋试验

(1)血清促甲状腺激素(TSH)：Graves病时，血清TSH下降。正常参考值：3.8～7.5mU/L(RIA法)或0.4～5.0mU/L(ICLA法)。

()TRH兴奋试验：正常情况下，下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)促进垂体TSH的分泌，TSH促进甲状腺激素分泌。Graves病时，病人注射TRH以后TSH无反应，少数病人反应减低。

4.I摄取率及抑制试验

(1)I摄取率：甲亢时升高，或有高峰前移。但有些因素，如含碘丰富的食物及药物等可影响I摄取率的测定。

()抑制试验：比较服用甲状腺前后的I摄取率，Graevs病时I摄取率不受抑制，或＜50%。

5.血清生物化学检查

(1)血脂可减低。

()血糖及糖耐量：由于糖吸收增加，可出现糖尿病，表现为血糖升高，或糖耐量减低。

(3)血清磷、碱性磷酸酶及骨钙素：升高，血清甲状旁腺激素及1,5-双羟维生素D3下降，尿钙及羟脯氨酸排量增加。

6.核素扫描甲状腺呈现弥漫性放射性碘吸收亢进(图1)。

其他辅助检查：

1.超声检查B型超声检查对Graves病的诊断帮助不大，彩色多普勒超声检查诊断有一定价值，甲状腺腺体呈弥漫性肿大、局灶性回声减低，可见典型的“火海征”，甲状腺动脉、特别是上动脉的血流速度明显加快，血管阻力减低(图13)。

.X线检查X线平片检查可以帮助确定气管有无受压、甲状腺的腺体有无坠入胸腔内。CT扫描有助了解甲状腺位置、甲状腺与血管和食管的关系。

3.MRI检查甲状腺弥漫性增大，T1WI、TWI均表现为高信号，信号均匀，为其MRI信号改变的特征(图14)。这种T1WI高信号与血清高甲状腺素水平、4h摄碘功能增高相关，在高分辨MRI图上，增大的腺体实质内可见众多粗糙的条索状纤维间质和扩张的血管影。

1.内分泌浸润性突眼症又称为恶性突眼性Graves病、浸润性眼病。无高代谢征表现者又称为甲状腺功能正常性Graves病。发病率占原发甲亢的6%～10%，男多于女，年龄多在40岁以上。

(1)病因与发病机制：至今仍未完全阐明。尽管它常伴发于Graves病，但也可发生于甲减或桥本甲状腺炎患者，甚至还可发生于无甲状腺疾病的患者。目前多认为与自身免疫因素有关，在与Graves病的关系方面有种看法，一种认为浸润性突眼是一独立的自身免疫性疾病，它与Graves病无关，另一种认为眼病与Graves病是互相联系的，甲状腺刺激抗体(TsAb)与突眼的发生有关。近年的研究证明细胞免疫和体液免疫均与突眼的发生有关。利用白细胞移动抑制因素MIF试验，发现恶性突眼病人有针对眶后肌抗原的致敏T淋巴细胞；除TSAb外，致突眼抗体(EPAb)及垂体致突眼物质(EPS)等均参与突眼的发生过程。其中EPS可能是TSH的水解产物，动物实验发现它能与豚鼠眼球后组织细胞膜上的受体相结合。甲状腺球蛋白抗原抗体复合物可作用于眼外肌肌细胞膜，使其发生水肿及淋巴细胞浸润，引起突眼和眼外肌麻痹。此外，淋巴细胞、浆细胞等浸润球后脂肪组织以及黏多糖、玻璃酸的沉积也使球后组织增生、水肿、体积增加。

()临床表现：起病可急可缓，双侧眼球突出可对称也可不对称，少数可为单侧突眼，眼球突出度多在19～0mm以上。患者有眼睑水肿、眼球胀痛、畏光流泪、视力减退等症状。眼肌麻痹时可出现斜视和复视。由于睑肌收缩，眼球高度突出，眼睑不能闭合，可引起角膜干燥，甚至继发溃疡、穿孔。少数病人由于眶内压增高影响了视神经的血液供应，可引起一侧或双侧视盘水肿、视神经炎甚至视神经萎缩，视力丧失。大部分病人有甲状腺肿大及甲亢表现，突眼的程度与甲亢病情轻重无关。部分患者可伴有局限性黏液性水肿皮损，以胫前发病较多。本病病程一般为1～年，也有延长至5年者，病情缓解后，眼部充血、肿胀现象逐渐减轻或消失，自觉症状减轻，但多数病人不能完全恢复正常，仍会遗留不同程度的眼睑收缩、眼球突出、眼外肌纤维化等。合并甲亢者若治疗不当，如抗甲状腺药物治疗剂量过大，控制症状过快，或者控制过度出现甲减情况等均有可能使突眼加重，因此在内科治疗时应注意。核素I治疗或外科手术治疗后也有突眼加重者，这可能是因甲状腺受损，抗原释放增多所致。所以对合并恶性突眼的Graves病患者手术和I治疗均宜慎重。

.局限性黏液性水肿是Graves病的一种特殊皮肤损害，可单独出现，也可与浸润性突眼同时或先后发生。患者可伴有或不伴有甲状腺功能亢进。

(1)病因与发病机制：一般认为与浸润性突眼相似，患者血中TSI的检出率和浓度均较高。皮肤中酸性黏多糖的含量显著增加。

()临床表现：皮损多呈对称性，稍高出皮肤，呈暗红色或红棕色，表面稍发亮。皮肤薄而紧张，有时有脱屑，与正常皮肤分界清楚。一般无自觉症状，偶有瘙痒或微痛。好发于胫前，也可见于手足背，范围大小不等，有时很广泛，后期常相互融合，使两小腿增粗。皮肤被抓破或碰伤后容易合并感染。少数黏液水肿患者可合并杵状指及骨关节病变。

3.Graves病伴肌病

(1)急性甲亢性肌病：亦称甲亢伴急性延髓麻痹(acutethyrotoxicmyopathy)，临床罕见。起病急骤，常在数周内发展到严重状态，出现吞咽困难，发音不准，并可致呼吸肌麻痹，危及患者生命。

()慢性甲亢性肌病(chronicthyrotoxicmyopathy)：比较多见，病因不明。可能因过多的甲状腺激素作用于肌细胞的线粒体，使其发生肿胀变性，能量代谢障碍所致。研究发现人体的近端肌群主要由含线粒体丰富的红肌组成，因此在此病初期，近端肌群常最早受累，病变也最重，表现为进行性肌无力，肌肉萎缩。患者常诉上楼、蹲位起立及梳头困难，实验室检查尿中肌酸的排泄量常增加。应用新斯的明一般无效。

(3)甲亢伴周期性瘫痪(thyrotoxicosisassociated

甲亢的手术治愈率在90%左右，复发率通常在5%以下，复发多数在术后3～5年发生，少数可在术后1～年内发生，甲亢手术复发后尽可能采用I治疗，除非I治疗有禁忌。复发病例还可选用药物治疗。

1.发病机制Volpe提出Graves病的发病机制为：Graves病者具有HLA相关的遗传因素所引起的Ts功能特异缺陷，环境因素、感染、药物、创伤或其他应激反应等，也可诱发Ts的功能减低、数目减少、加重器官特异性T细胞的缺乏，从而减少了针对甲状腺的Th的抑制。特异的Th在有单核细胞及特异抗原存在的情况下，产生IFN-γ，刺激特异性B淋巴细胞活化而产生甲状腺刺激性抗体(TSAb)。TSAb与TSH相似，刺激TSH受体，使甲状腺激素的产生增加，增强甲状腺抗原的表达。干扰素-γ(IFN-γ)在甲状腺细胞表面引起HLA-DR抗原的表达，此种效应可被TSAb及TSH增强。甲状腺细胞变为表面抗原细胞是由于这种特异Th的刺激及不断作用。目前较为公认的发病机制如(图1)。

近年的研究证明，Graves病的发生发展是TRAb等刺激性抗体对甲状腺刺激的结果，TRAb可直接作用于甲状腺细胞上的TSH受体，激化cAMP途径，使甲状腺细胞增生，激活甲状腺细胞代谢，合成甲状腺激素增加。这种自身抗体在Graves病者血清中的阳性率达83%～%。在未治疗的Graves病者中，TRAb的阳性率可高达88.%，这些抗体只在自身免疫性甲状腺疾病(AITD)病人血中检出，非AITD病人，如单纯甲状腺肿、甲状腺瘤等，血中不能检测到TRAb，或仅能检测到很低浓度的TRAb。

.病理学

(1)大体形态：肉眼见甲状腺通常是左右对称的弥漫性肿大(图)。重量从50～00g不等。甲状腺的表面轻度凹凸不平，血管明显易见，甲状腺呈略带光泽的红色。切面分叶状表现明显，缺乏胶质的光泽，呈暗红色肉样。另外由于淋巴滤泡的形成切面有时呈斑点状。

()组织形态：滤泡上皮的过度增生是Graves病的基本图像。有大小不等的滤泡组成的小叶结构，但形状仍然保持(图3)。未经治疗的病例中含小型滤泡，内腔缩小且胶质减少(图4)。有胶质的滤泡中可在滤泡上皮的近旁见到被称为scalloping的空泡(图5)。这种scalloping实际上是人工现象。另外，过度增生上皮常常排列成乳头状或锯齿状结构(图6)，细胞为高柱状、胞浆淡染。有时可见散在的多倍体化大型细胞核。间质多呈轻度纤维化并伴有淋巴细胞浸润和树突状细胞增加。也可见到淋巴滤泡的形成(图7)。淋巴滤泡主要是B细胞，其周围是T淋巴细胞。淋巴细胞浸润较强的病例也可出现类似于桥本甲状腺炎的滤泡破坏和滤泡上皮嗜酸性变等改变(图8)。明显类似于桥本甲状腺炎病理变化的病例也可称为桥本氏中毒症，将来很有可能发展成甲状腺机能低下。此外，还可见到伴有砂粒体的病例。Graves病的组织学变化并非单一性，不同的病例甚至同一病例不同的部位形态变化呈多样性。

Graves病的组织学图像可以分为几种类型：①不含胶质的滤泡弥漫性存在型；②不含胶质的滤泡局限性存在型；③多数滤泡含有胶质，滤泡上皮呈明显的乳头状突起；④类似于正常甲状腺组织型。作为合并病变，%～9%的Graves病可见到腺瘤，乳头状癌或滤泡癌等肿瘤性病变。乳头状癌中以微小癌居多。

Graves病的病理组织学改变会因治疗方法和治疗阶段的不同而出现多种多样的变化。使用丙基氧嘧啶或甲巯咪唑等抗甲状腺药物后，可以促进TSH分泌，可见到过度增生的滤泡和富含胶质的扩张状的滤泡(图9)。使用无机碘后，滤泡上皮体积变小，过度增生的变化减少，并且由于甲状腺球蛋白的分泌被抑制而引起胶质浓缩。使用大量放射性碘后可引起甲状腺破坏，作为破坏后的反应，滤泡上皮出现嗜酸性变，细胞核出现多倍体化，并出现间质纤维化。另外，β受体阻断药因与甲状腺素的生成和分泌无直接关系，所以对甲状腺的形态影响不大。甲状腺部分切除后再发的病例中结节性变化比增殖性变化多见。

细胞学检查，可发现铺路石样的细胞团，有时可见小滤泡结构。细胞核浆均大型化，核为卵圆形偏在性，细胞浆内可见边缘空泡。以小型滤泡为主体的病例往往含胶质较少。有的病例背景中可出现大量的淋巴细胞。没有治疗效果的病例其细胞边缘空泡多见，有治疗效果的病例细胞边缘空泡不明显。

(3)免疫组织化学：免疫组织化学染色发现，由于甲状腺功能亢进，甲状腺球蛋白、T3、T4等甲状腺特异性蛋白质在滤泡内和上皮中多为强阳性染色。此外，滤泡上皮中HLA-DR和CD45阳性。间质中CD4阳性的T淋巴细胞增加。

电子显微镜检查可见细胞质内线粒体、内质网和高尔基体等细胞器增加，细胞滤泡面微绒毛发达，这些所见均显示滤泡上皮机能亢进。另外，还可见到基底膜内有电子密度高的免疫复合体样沉着物。

(4)甲状腺外的脏器变化：Graves病眼症是由于肌肉和结缔组织内的水肿、炎细胞浸润或脂肪组织增加而使眼球后部组织的体积增加而引起的，眼眶内肌肉和结缔组织中玻璃酸和硫酸软骨素沉积增加。水肿是由于纤维母细胞产生的氨基葡聚糖的亲水性造成的。组织学上眼眶内的肌肉肿胀、横纹消失、淋巴细胞浸润。局部黏液水肿的皮肤可见到向真皮浸润的淋巴细胞、黏多糖沉积。

3.病理生理甲状腺激素分泌过多的病理生理作用是多方面的，但其作用原理尚未完全阐明。以往认为过量的甲状腺激素作用于线粒体，对氧化磷酸化过程具有拆耦联的作用。以致氧化过程所产生的自由能，不能以ATP的形式贮存而消耗殆尽，故氧化率增加而能源供应不足，从而引起临床症状。近年发现，在甲亢患者中并无拆耦联的证据，相反，甲状腺激素可促进磷酸化，主要通过刺激细胞膜的Na＋-K＋-ATP酶(即Na＋-＋K泵)，后者在维持细胞内外Na＋-K＋梯度的过程中，需要大量能量以促进Na＋的主动转移，以致ATP水解增多，从而促进线粒体氧化磷酸化反应，结果氧耗和产热均增加。甲状腺激素的作用虽是多方面的，但主要在于促进蛋白质的合成，促进产热作用，以及与儿茶酚胺具有相互促进作用，从而影响各种代谢和脏器的功能。如甲状腺激素增加基础代谢率，加速多种营养物质的消耗，肌肉也易消耗。甲状腺激素和儿茶酚胺的协同作用加强后者在神经、心血管和胃肠道等脏器的兴奋和刺激。此外，甲状腺激素对肝脏、心肌和肠道也有直接刺激作用。

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