2017CSE速递王曙教授难治性甲

年8月24日，中华医学会第十六次全国内分泌学学术会议（CSE）甲状腺疾病专场现场学术气氛浓郁，掌声连连。来自上海交通大医院内分泌科的王曙教授就《难治性甲亢的原因与对策》这一主题做了精彩的报告。

难治性甲亢不同于重度甲亢

重度甲亢是指因严重的甲状腺毒症而表现出来的一系列复杂的临床症候群。而难治性甲亢一般指抗甲状腺药物治疗5年以上，血清促甲状腺素受体抗体（TRAb）仍阳性，以病情反复和迁延不愈为特征。难治的原因主要是诊断不明确、药物不良反应重、诱因持续存在及不合理的停药等。

难治——病例诊断不清

王教授展示了一例少见类型的难治性甲亢：患者女，64岁，日本人，住海边，主诉心慌伴体重下降12年，加重半年，超声发现右侧甲状腺结节数个，最大者4.2cm，游离T3（FT3）、游离T4（FT4）升高，高敏促甲状腺激素（sTSH）降低，3h和24h摄碘率增加，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）、TRAb和促甲状腺激素（TSH）均为阴性。核素扫描为冷结节，结合TRAb阴性排除毒性结节性甲状腺肿。

患者来自非缺碘地区，且有十几年用药史，也不支持碘甲亢。追问病史，发现患者两个儿子均为TRAb阴性甲亢患者，女儿甲功正常，提示家族遗传。Thomas等在年首次报道此类非自身免疫性甲状腺功能亢进（NAH）。NAH为常染色体显性遗传，突变导致3倍于野生型TSHR的cAMP水平升高，促进甲状腺细胞生长和激素合成，诱发甲亢症状。

NAH分为家族性（FNAH）和持续性、散发性、先天性（PSNAH）三种。FNAH呈家族性，出现症状年龄跨度大，从新生儿至60岁均有；PSNAH更严重，新生儿起即有症状。

难治——药物不良反应

抗甲状腺药物（ATD）不良反应总的发生率为1-5%，根据不良反应程度，可分为轻微型和严重型。轻微的不良反应包括皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等，多为一过性，有时无需停药。严重的不良反应包括剥脱性皮炎、粒细胞缺乏症、药物性肝损害及抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）阳性小血管炎。

既往认为甲硫咪唑（MMI）主要引起胆汁淤积性黄疸且有剂量依赖性，而丙硫氧嘧啶（PTU）为肝细胞损害和ANCA血管炎。另外，版指南明确提出服用MMI或PTU时应监测肝功。

难治——众多诱发因素

当甲亢患者服用ATD病情不见好转，要考虑影响甲亢的因素，包括摄碘、感染、劳累、应激、辐射、药物及吸烟。影响甲亢的因素众多，机制复杂，一种机制为免疫紊乱，产生TRAb，作用于TSH受体，产生过量的cAMP，从而诱发Graves病。另一种机制为抗原如病毒等导致的干扰素升高，与甲状腺细胞MHCⅡ/TSH受体结合通过类似抗原呈递的途径传递给T细胞、B细胞，从而产生TRAb，导致Graves甲亢。

难治——甲亢复发

Peter等研究发现诊断时甲状腺肿大程度越重，ATD治疗2年后甲亢复发的可能性越大。甲状腺肿大程度与TRAb水平呈正相关，欧洲内分泌学杂志年的一篇文章报道在Graves病患者ATD治疗18月停药后随访3.5年分析复发与停药时TRAb水平的相关性。结果表明复发组与缓解组的TRAb水平在治疗前至治疗后9月无差异，在治疗1至1.5年时TRAb阳性者复发率（72.7%）显著高于阴性者（22.9%），药物治疗直至TRAb阴性后再停药甲亢复发率下降。

针对难治原因，考虑对策

1）要有效治疗难治性甲亢，首先要规范其诊断流程。如TRAb筛查，如TRAb阳性则诊断为Graves病，阴性则查吸碘/核素扫描以区分。具体诊断流程见图1。

图1规范甲亢诊断流程

2）药物引起的轻微不良反应（约5%患者）多数为一过性，无需停药。对严重的不良反应考虑改药，比如甲巯咪唑软膏补充口服药物。其他治疗方式有抗甲状腺药、I治疗、手术等。越来越多的地区把抗甲状腺药物作为一线选择。

3）注意休息、绝对忌碘、避免感染和避免辐射。

4）遵循停药指征：年《中国甲状腺疾病规律治疗指南》规定抗甲状腺药物规律治疗1.5-2年以上甲状腺明显缩小且TRAb阴性者停药后复发率低；医院经验建议甲功正常+无甲亢指征+无甲亢临床表现+治疗满1.5-2年+TRAb转阴2次；版美国甲状腺协会（ATA）指南以TRAb转阴定义为Graves病甲亢的停药指征。

在临床上，甲亢难治多由临床诊疗不规范导致，主要包括诊断不明确、药物不良反应重、诱因持续存在及不合理的停药四个方面。王教授最后指出针对原因做出相应的对策如规范诊断流程、遇药物不良反应时转换或干预，规避诱因、明确停药指征才能更好地在难治性甲亢治疗中获益。

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