成人乳头状甲状腺癌治疗的当代争论

ContemporaryDebatesinAdultPapillaryThyroidCancerManagement

翻译

中国医院

李玲教授

审校

医院

赵家军教授

翻译专家简介

李玲教授

教授，博士生导师，主任医师

?日本名古屋大学医学部医学博士

?中国医院内分泌主任

?中华医学会糖尿病分会常委，妊娠糖尿病学组组长

?辽宁省医学会糖尿病学分会前任主任委员

?中国医师协会内分泌代谢医师分会委员

?中国女医师协会糖尿病专业委员会委员

?中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会常委

?研究方向：妊娠糖尿病；妊娠甲状腺疾病

审校专家简介

赵家军教授

主任医师，教授，博士生导师

泰山学者攀登计划专家

?山东第一医科大学副校长，医院院长，医院内分泌代谢研究所所长

?中华医学会内分泌分会主任委员

?全国优秀科技工作者；卫生部突出贡献中青年专家；山东省“十大名医”；首届国家名医（国之名医?卓越建树）

?主持“十一五”国家科技支撑计划，国家重点研发计划项目，国家自然基金重点项目、子课题、国家自然科学基金等科研项目30余项。获国家科技进步二等奖2项，第十八届吴杨奖，山东省科学技术最高奖，山东省自然科学一等奖1项，山东省科技进步一等奖4项，二等奖2项。在国内外专业杂志发表论文余篇，其中余篇被SCI收录。研究方向：内分泌与脂代谢的交互作用与影响

原文作者

DonaldS.A.McLeod,1,2LingZhang,3,4CosimoDurante,5andDavidS.Cooper6

原文作者单位

1DepartmentofEndocrinologyandDiabetes,RoyalBrisbaneandWomen’sHospital,Herston,Queensland,Australia;2PopulationHealthDepartment,QIMRBerghoferMedicalResearchInstitute,Herston,Queensland,Australia;3DepartmentofHeadandNeckSurgery,FudanUniversityCancerCenter,Shanghai,People’sRepublicofChina;4DepartmentofOncology,ShanghaiMedicalCollege,FudanUniversity,Shanghai,People’sRepublicofChina;5DepartmentofTranslationalandPrecisionMedicine,SapienzaUniversityofRome,Rome,Italy;and6DivisionofEndocrinology,Diabetes,andMetabolism,JohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine,Baltimore,Maryland

摘要：目前越来越多的乳头状甲状腺癌患者正加入到世界各地的医疗保健系统中。随之出现诸多关于最佳治疗的问题，并向传统模式提出挑战。低危患者尤其如此，其中大多数是新患者。同时，也不断出现针对晚期疾病患者的新疗法，这可能会延长患者的寿命。本综述讨论了在成人乳头状甲状腺癌疾病谱两端患者治疗中一些有争议的问题。这些问题包括：（i）积极监测小的乳头状癌的作用；（ii）低危患者的手术范围（腺叶切除术与全甲状腺切除术）；（iii）放射性碘对术后残余甲状腺消融的作用；（iv）对患者，尤其是仅接受腺叶切除术者的最佳随访策略；（v）针对晚期患者的新疗法。尽管目前我们的治疗因缺乏大型随机对照试验而受阻，但幸运的是，正在进行的试验将在未来几年内获得数据。这将提供额外的证据，帮助降低低危患者的发病率并改善有远处转移患者的预后。基本要点

?分化型甲状腺癌的发病率增加可能是由于“过度诊断”，也可能是由于环境暴露，迄今为止尚不明确

?许多小的乳头状甲状腺癌是惰性的且不需要手术；此外，正在开发更新的微创疗法（如射频消融、激光）

?对于低危患者，腺叶切除术与全甲状腺切除术的结局相似，并能降低围手术期发病率：当有术前证据表明有更晚期疾病或术中发现更具侵袭性的疾病或术后组织学要求完全切除甲状腺并辅以放射性碘治疗时，即行全甲状腺切除术

?在低危患者中，特别是术后未经刺激的血清甲状腺球蛋白0.5ng/mL的患者，放射性碘治疗尚未发现可提高疾病特异性死亡率或复发率

?术后未经刺激的甲状腺球蛋白和颈部超声检查仍是低危患者随访的主要内容；然而，持续低水平的血清甲状腺球蛋白水平对当前的结构性病变的阳性预测价值非常低

?使用多激酶抑制剂和再分化策略的新疗法在晚期疾病患者中具有广阔的前景，但到目前为止，随机试验的数据并未明确发现总生存率提高

全文Article

乳头状甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤，给决策者和临床医师提供了重要的公共卫生和个性化治疗挑战。乳头状癌的发病率迅速升高，但患者长期存活率也高，导致患者明显增多。尽管这些患者大多数都表现良好，但乳头状癌的生物学特性却极为多样，从非进展性/极端惰性病变到侵袭性转移性病变。甲状腺癌低死亡风险的患者仍可能发生严重甚至灾难性的情况（包括气管、食道、颈部大血管和喉返神经的侵袭）。我们识别预后不良患者的能力仍然有待提高。所有治疗均有风险。最后，尽管关于乳头状甲状腺癌治疗的相互矛盾的观察性研究不断增多，但几乎没有任何乳头状甲状腺癌的治疗决策有严格的随机对照试验证据支持。因此，关于乳头状甲状腺癌的最佳治疗，仍有许多争议。

治疗乳头状甲状腺癌的临床医师可以参考许多资源，包括全面且不断更新的国际治疗指南[1-5]。最近许多其他高质量总结，包括《内分泌学评论》[6]，都集中在对低危乳头状癌治疗的全面讨论上。在本综述中，我们旨在对成人乳头状甲状腺癌就其整个疾病谱系治疗中的重大公开性争议进行最新分析，在证据不明确的情况下提供最优的个性化治疗路径图，并探讨如何在未来解决治疗相关证据的问题。

乳头状甲状腺癌的发病率增加

乳头状甲状腺癌的发病率在全球范围内呈指数增长。尽管这种上升的趋势始于上世纪80年代，但相关的深入研究是在本世纪初开始并持续至今[7,8]。

现阶段极有可能对临床无症状小肿瘤的诊断过多（通常称为“过度诊断”）。甲状腺癌过度诊断的前提条件很明显。首先，非甲状腺原因死亡人群的尸检发现许多人都有潜在的亚临床乳头状癌[9]。其次，无论是通过超声波、CT、MRI还是[18F]氟-2-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（[18F]?uoro-2-deoxyglucosePositronEmissionTomography，18F-FDG-PET）[10]等先进的成像技术，或在术后通过系统显微镜检查甲状腺组织[11]，我们都具备识别这些无症状肿瘤的技术能力。能够“早期”捕获并成功治疗小肿瘤以及害怕在定位检查时错过可治愈的病变是患者和临床医师执行诊断程序的强大动力。当这些程序诊断出癌症时，会建立正反馈来识别更多癌症，从而提高癌症检出率[12]。

尽管在世界范围均存在过度诊断，但韩国是最极端的例子。在本世纪初期，甲状腺超声已成为一种常见的筛查工具（尽管这不是癌症筛查计划的一部分）[13,14]。年龄标准化的乳头状甲状腺癌（男女）发病率从年的每10万人中有6.3例上升到年的每10万人中有60.1例[15]。绝大多数诊断是局部小肿瘤[16]，行细针穿刺的结节直径可小至3mm[17]。

过度诊断癌症有许多潜在的危害。健康的个体可能会因为成为“癌症患者”而遭受严重的心理困扰。癌症诊断通常意味着治疗，并可能因不必要的手术或放射性碘治疗而引起并发症。甲状腺癌患者的生活质量明显受损[18,19]，这可能与上述两个因素中的一个或两个有关。与癌症治疗相关的个人费用可能很高，甚至导致破产[20]。除了个人费用外，通过保险计划（政府和私人）提供医疗服务的社会费用也很多[21]。对于甲状腺癌诊所来说，这些医疗服务还可能因极低风险疾病而负担过重，从而无法为较高风险的患者提供治疗和护理而带来机会成本。此外，过度诊断癌症的患者可能会被纳入评估疾病原因或最佳治疗方法的研究中，从而可能混淆研究结果[22]。

在减少过度诊断危害方面存在严峻的挑战。并不是可以避免所有的偶然诊断，例如，在对可能由于甲状腺癌引起的症状进行适当的医学评估期间，或在对切除的良性压迫性甲状腺肿的手术标本进行组织学检查时发现小肿瘤[23]。临床医师还面临着如何将“过度诊断的肿瘤”与假如忽视将造成临床危害的肿瘤区分开的难题。此外，一些偶然发现患有小肿瘤的患者可能会因为做出诊断和进行治疗而带来心理上的获益。

因此，我们需要采取多管齐下的公共卫生方法，以减少不必要的诊断及其带来的危害。表1在修改后的Haddon矩阵中概念化了可能的解决方案，结合了围诊断时间点和可以采取干预措施的因素（患者、诊断技术和定义以及医疗保健提供者和环境）。部分证据表明，为预防过度诊断所做的初步努力正在产生效果，美国的发病率上升明显减慢[24]，韩国的发病率下降（但仍然很高）[25]。

一个关键问题是乳头状癌发病率的增加是否都归因于过度诊断。这是一个重要的问题，因为如果导致甲状腺癌的环境因素是引起乳头状癌发病率增加的部分原因，那么仅过分



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