肿瘤免疫中的T淋巴细胞亚群朋友还是敌人

白癫风如何处理 http://m.kejixun.com/article/191219/483325.shtml?ivk_sa=1023197a

这是原文，以下为翻译

缩写

ALCL,Anaplasticlarge-celllymphoma：间变性大细胞淋巴瘤；

AML,Acutemyeloidleukemia：急性髓样白血病；

ATCL,AdultT-cellleukemia：成人T细胞白血病；

CCL,Chemokineligand：趋化因子配体；

CCR,Chemokinereceptor：趋化因子受体；

CD8+TEM,CD8+Teffectormemorycells：CD8+T效应记忆细胞；

Cd8+Tc9,CD8+Tcytotoxic9：Cd8+T细胞毒9；

CLL,Chroniclymphocyticleukemia：慢性淋巴细胞白血病；

CRC,ColorectalCancer：结直肠癌；

CTL,CytotoxicTlymphocyte：细胞毒性T淋巴细胞；

CTLA-4,CytotoxicTlymphocyteassociatedantigen4：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4；

CXCL,ChemokineLigand：趋化因子配体；

DC,Dendriticcells：树突状细胞；

HD,Hodgkinlymphoma：霍奇金淋巴瘤；

ICOS,InducibleT-cellCOStimulator：诱导型T细胞共刺激因子；

IRF1,Interferonregulatoryfactor1：干扰素调节因子1；

LAG-3,Lymphocyte-activationgene3：淋巴细胞活化基因3；

MAPK,Mitogen-activatedproteinkinase：丝裂原活化蛋白激酶；

MM,multiplemyeloma：多发性骨髓瘤；

NK,NaturalKiller：自然杀伤细胞；

NKT,NaturalkillerT：自然杀伤T细胞；

PD-1,Programmedcelldeathprotein1：程序性细胞死亡蛋白1；

PD-L1,Programmeddeathligand1：程序性死亡配体1；

PolyI:C,Polyinosinic-polycytidylicacid：聚肌苷酸；

ROR??,Retinoic-acid-receptor-relatedorphanreceptorgamma：维甲酸受体相关孤儿受体γ；

STAT,Signaltransducerandactivatoroftranscription：信号转导子和转录激活子；

T-bet,T-boxexpressedinTcells：表达于T细胞的转录因子；

TCR,Tcellreceptor：T细胞受体；

TGF,Transforminggrowthfactor：转化生长因子；

TIL,Tumorinfiltratinglymphocyte：肿瘤浸润淋巴细胞；

TIM-3,T-cellimmunoglobulinmucin-domain-3：T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3结构域；

TME,Tumormicroenvironment：肿瘤微环境。

图1肿瘤微环境中主要的T细胞亚群的存在和作用：(A）主要的T细胞亚群存在于肿瘤微环境中，并且与肿瘤的消退和/或进展相关；(B）这些主要的T细胞亚群在癌症免疫中的具体作用。DC：树突状细胞，NK：自然杀伤细胞，M1：1型巨噬细胞，M2：2型巨噬细胞。

T细胞亚群

●肿瘤相关免疫功能

CTL

●肿瘤细胞溶解

●细胞毒性颗粒释放（穿孔素、颗粒溶素和颗粒酶）

TH1

●启动并增强CTL细胞功能

●招募CTL、NK和1型巨噬细胞到达肿瘤部位

TH2

●通过抑制IL-10依赖性DC细胞对Ag的加工和提呈抑制抗肿瘤免疫

●IL-5依赖性促肿瘤作用

●通过向瘤床募集IL-4和IL-13依赖性嗜酸性粒细胞和巨噬细胞清除肿瘤

●通过IL-4介导Treg向抗肿瘤Th9亚群转化

TH9

●促进TME招募DC细胞及其存活

●促进CTL细胞的分化

●抑制癌细胞转移

TH17

●通过促血管生成因子和促炎性因子的作用促进血管生成和肿瘤生长

●抑制CD8+CTL细胞对于肿瘤部位的浸润

●通过募集DC细胞和启动肿瘤特异性CTL细胞增强抗肿瘤免疫

Treg

●抑制效应T细胞介导的抗肿瘤功能

●上调CTLA-4和PD-1

●通过分泌IL-10来抑制TH17细胞的促瘤作用

●通过分泌IL-10刺激CTL调控肿瘤生长

图1B译文

图2T淋巴细胞亚群对不同原发部位肿瘤患者临床结局的影响。主要的T细胞亚群包括CTL（A）、Th1（B）、Th2（C）、Th17（D）和Treg细胞（E），以及新兴的Th9（F）亚群。根据公布的报告，结果分为好、差或无（即中性）。

3.3Th2细胞在肿瘤免疫中的矛盾作用

T细胞的Th2亚群没有直接的细胞毒性，而是通过释放能激活其他类型免疫细胞的因子来对其效应器功能进行调节，构成了一个中枢免疫细胞类型。在许多报道中，Th2分泌的细胞因子与抗肿瘤免疫反应的抑制有关（图2C）。这种效应可能是与IL-10介导的对DC细胞抗原处理、递呈的抑制和/或免疫抑制调节性T细胞的活化有关。

然而，也有证据支持Th2细胞在肿瘤细胞消退中发挥作用。有研究表明，Th2细胞的标志性因子IL-4可招募嗜酸性粒细胞和巨噬细胞浸润清除肿瘤，在这种情况下，中和IL-4将导致抗肿瘤免疫的丧失。

Palma等人观察到，非进展性CLL患者表达大量Th2细胞，而治疗前的进展期患者Th2细胞表达减少。在CLL进展过程中，表达穿孔素的CD4+T细胞会分泌高水平的IL-4。

DeMonte等人试图通过评估69例胰腺癌患者的主要免疫浸润物GATA-3+（Th2）/T-bet+（Th1）的比率作为患者生存预测标志物，来探讨Th2细胞是否有助于肿瘤进展。他们发现，比值低于中位数的患者似乎存活时间更长。此外，Th2分泌的细胞因子IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13在肿瘤细胞逃避免疫监视的过程中发挥了重要作用。

另一方面，Th2细胞也能表现出抗肿瘤活性。Liu等人利用小鼠结直肠癌模型发现，结肠癌特异性Th2细胞能有效诱导结肠癌肿块消退。这一观察结果与其他认为IL-4可能促使Treg细胞向产生IL-9的Th9细胞转化的报道一致。总的来说，这些数据表明结直肠癌中的Th2应答间接地导致肿瘤消退和根除以及Treg细胞向Th9细胞的转化，而Th9细胞是一种能够介导强大抗肿瘤免疫反应的T细胞亚群。

3.4Th17细胞在肿瘤免疫中的双重作用

Th17细胞最初是在自身免疫反应的背景下被识别出来的。它们的分化需要暴露于多种细胞因子，其过程由ROR-γt和STAT3转录因子控制。肿瘤相关细胞和成纤维细胞能通过分泌细胞因子，产生丰富的促炎细胞因子环境，将Th17细胞募集到TME中，Th17细胞构成了TME中发现的几个TIL亚群之一。Th17细胞在不同的癌症类型中的作用不尽相同，可促进肿瘤生长或抑制肿瘤生长（图2D）。在乳腺癌中，能够产生IL-17的免疫细胞的浸润可能提示预后不良。一些骨髓瘤患者血清中IL-17水平很高，并与多种血管生成因子的存在相关，这些因子具有促血管生成活性，能够刺激新生血管生长。人骨髓瘤的瘤床富含Th17-1表型，这些表型可被浸润在肿瘤中的DC细胞激活，并被趋化因子如CCL20所吸引。

CD45RA?和CD45RO+Th17细胞表达CD49和其他表面受体，包括CCR2、CCR5和CCR7，这些受体限制它们在淋巴结中的滞留并允许它们运输到外周组织。这种表型使得Th17细胞能够被募集到肿瘤部位，在那里，CCL20和CXCL12的表达水平都非常高。根据表型和细胞因子特征的不同，Th17细胞在肿瘤部位可能表现出不同的作用。Kryczek等人报道，在卵巢癌患者中，IL-17与抗血管生成因子（CXCL2和CXCL9）的结合导致IL-17血管生成和促炎潜能的减弱，从而导致了Th17的抗血管生成作用。在黑色素瘤中，Th17细胞能够产生CCL20，CCL20是一种趋化因子配体，在体外可促进癌细胞的增殖和迁移，并协助Th17细胞黏附在在肿瘤部位。Zhou等人利用人胃腺癌细胞系进行研究，明确指出IL-17参与了MAPK水平的增加和中性粒细胞的募集，这导致慢性促炎过程的放大及胃癌的进展。Cantini等人利用小鼠胶质瘤模型，研究报道了Th17细胞的双相作用。在.0该项研究中，产生IL-17的细胞分别来自接种和未接种胶质瘤的小鼠的脾脏（gTh17）和（nTh17）。当这两种细胞与GL小鼠胶质瘤细胞系一起进行颅内注射后，注射nTh17的小鼠存活时间显著延长。有趣的是，注射gTh17的小鼠肿瘤中的Treg细胞数更高。此外，gTh17细胞表达高水平的IL-10和低水平的IFN-γ。这些数据表明，Treg细胞分泌的细胞因子能够影响Th17细胞介导的抗肿瘤作用。在体外实验中，未经处理的nTh17细胞比经TGF-β处理过的nTh17细胞表达更多的T-bet，进一步揭示Th17与Treg细胞之间的密切相互作用。当Th17细胞转化为Th1细胞时，后者可以同时表达IFN-γ和IL-17，以及转录因子T-bet。因此，TGF-β的存在似乎能够特异地抑制T-bet和IFN-γ表达。Coffelt等人评估了IL-17分泌细胞和肿瘤介导的全身炎症在肿瘤转移过程中的作用。在患有乳腺肿瘤的小鼠中，IL-1β促使γδT细胞表达IL-17，并通过G-CSF导致全身中性粒细胞扩张和极化。因此，γδT细胞或中性粒细胞的缺乏显著减少了肿瘤的转移，但并不影响早期肿瘤的进展。由此，γδ/IL-17/中性粒细胞轴被认为是转移癌的潜在治疗靶点。

显示TME内IL-17分泌细胞有抗肿瘤特性的研究很少。最近，人们发现Th17细胞通过与其他免疫细胞（包括CD8+CTL）的协同作用能诱导肿瘤溶解，从而阻止小鼠癌症的复发。更好地了解Th17细胞的所有这些独特的，甚至相反的作用，有助于确定哪些通路可以成为癌症患者临床治疗的靶点。

3.5调节性T细胞在肿瘤免疫中的作用

通过血管生成因子和各种不同的免疫细胞类型，TME在肿瘤的生长和分化中起着核心作用。与大量的癌旁非肿瘤组织相比，在肿瘤组织中能观察到更多的Treg细胞浸润（图2E）。当肿瘤特异性Treg细胞与效应T细胞共存存在时，在TME中效应T细胞介导的抗肿瘤效应将会受到抑制，这将支持疾病的进展，并将导致结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和肝癌的不良预后（图2E）。Norton等人发现在结直肠癌中，肿瘤组织中的Treg细胞受到其他炎性细胞因子的作用后可表现出抑制效应表型。另有几项研究发现，在结直肠癌和胰腺癌中，RORγt+FOXP3+Treg细胞富集，其数量远远超过对照组织。这些调节细胞在TME内可产生IL-10和IL-17，可能与癌症患者的不良预后有关。虽然对效应T细胞的耗竭过程已有很好的阐述，解释了这些细胞如何在肿瘤部位失去其效应功能，但目前尚不清楚这一过程是否以及如何在Treg细胞中发生。Lowther等人报道，PD-1highTreg细胞的抑制活性降低，显著表达IFN-γ及与衰竭表型相关的分子。这些驻留于肿瘤的Treg细胞共表达ICOS、淋巴细胞活化基因（LAG）-3和TIM-3等关键基因，这些基因还与PD-1在肿瘤内的表达密切相关。该研究提示GBM患者中发现的PD-1high的Treg细胞功能失调，耗竭，在TME中表现出减弱的抑制活性。具有这种表型的Treg细胞数量越多，越有助于产生有利于抗肿瘤免疫的应答。在大肠癌中，肿瘤特异性Treg细胞与效应T细胞共存，Treg细胞在TME内发挥抑制抗肿瘤免疫的作用，促进疾病进展，与结直肠癌患者的不良预后相关。不同FoxP3+Helios+Treg亚群的抑制活性通过PD-1和CD39的共表达实现，这些细胞亚群还可以共表达PD-1/CTLA-4，可以显著抑制T细胞的活化，从而抑制其对于结直肠癌的抗肿瘤免疫应答。此外，Tarhini等人发现，黑色素瘤在经伊匹单抗（ipilimumab）治疗后，肿瘤内的Treg细胞会受到调控，使其对效应T细胞的抑制作用降低，从而改善了临床结果。许多其他类型的癌症，包括头颈部、结直肠癌、卵巢癌和膀胱癌中也观察到了这种积极的临床结果。IL-10是Treg细胞分泌的重要的抗炎细胞因子，小鼠模型证实，Treg细胞在TME和脾脏中都能分泌IL-10，从而调节Th17反应。人们普遍认为IL-10抑制肿瘤免疫应答，而IFN依赖性IL-10可能限制Th17细胞的促肿瘤作用，IL-10也可能通过刺激肿瘤特异性细胞毒性CD8+T细胞而触发抗肿瘤反应。将聚乙二醇化的IL-10注射到小鼠体内后，会激活IFN-γ+特异性CD8+T细胞的抑制肿瘤生长中的作用。IL-10缺乏的小鼠免疫监视功能减弱，而IL-10的过度表达则会保护小鼠免于肿瘤生长。此外，未经治疗的CLL患者Treg细胞水平更高。Sander等人发现Treg细胞对AML患者在免疫治疗期间的复发风险有潜在影响。在HDC（组胺二盐酸盐）/IL-2治疗的第一个周期（该方案被认为是预防AML复发的有效非移植免疫疗法）中，血液中Treg细胞的水平显著增加，可能的机制是IL-2通过CD25受体对Treg细胞产生影响。作者推测以具有免疫抑制功能的Treg细胞作为靶点进行治疗可能提高上述免疫治疗的效果。有研究表明，使用IL-2对白血病小鼠进行免疫刺激，可耗竭CD25，从而消耗Treg细胞并限制IL-2的作用，与单独化疗相比，存活率得到提高。因此，以IL-2为基础的免疫治疗可靶向Treg细胞，减少其在抗白血病免疫中的负面影响。总之，Treg细胞的异质性决定了其生物学作用的复杂性。分析不同的Treg亚群，特别是与TME中细胞因子和其他重要分子（如免疫检查点调节因子）的表达有关的亚群，有助于了解这些细胞如何影响患者的预后。

3.6Th9细胞在肿瘤免疫中的有利作用

Th9细胞亚群在抗肿瘤免疫中似乎也发挥着核心作用（图2F）。Lu等人利用肺黑色素瘤模型进行研究，发现Th9细胞在体内具有显著的抗肿瘤免疫作用。在该模型中，在IL-9的作用被中和抵消后，小鼠的抗肿瘤免疫功能被削弱。Th9细胞可能通过向肿瘤部位募集DC细胞和增强肿瘤特异性CD8+CTL的分化发挥极强的抗肿瘤免疫作用。Th9细胞通过分泌IL-3而不是IL-9促使DC细胞存活，DC细胞被dectin-1激活后，则可诱导Th9细胞介导有效的抗肿瘤免疫。极化的Th9细胞可促使CD8+T细胞毒9细胞（Tc9）的分化，Tc9细胞在TME中可自我更新并长期存活，以IL-9依赖的方式发挥作用，比传统的CD8+Tc1细胞产生更强烈的抗肿瘤反应。Végran等人发现转录因子IRF1对于Th9细胞的功能起到重要作用，IL-1β可通过IRF1诱导IL-9和IL-21的表达，主要依赖于Th9分泌的细胞因子IL-9和IL-21，Th9细胞在促进抗肿瘤免疫反应方面发挥显著作用。循环癌细胞在远隔部位植入是转移过程中的关键步骤。在存在多聚肌苷酸多聚胞苷酸的小鼠体内接种癌胚抗原（CEA），可产生CEA特异性Th9细胞，这些细胞能够与活化的肥大细胞协同，诱导长期免疫监视并抑制循环癌细胞的植入，对于阻止癌症的转移可能起到关键作用。此外，Th9细胞亚群也被认为是一种生物标志物，可以预测黑色素瘤患者对纳武单抗（nivolumab）的良好反应，由于只有20%到40%的患者对PD1阻断治疗有反应，所以这是一个有价值的发现。

在成人T细胞白血病（ATCL）、霍奇金淋巴瘤（HD）、间变性大细胞淋巴瘤（CLL）、间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）和NKT细胞淋巴瘤等血液系统肿瘤患者中，IL-9高表达可能是这些疾病的发病机制及进展因素。在B细胞非霍奇金淋巴瘤中，IL-9可促进Treg细胞介导的免疫抑制。Chen等人发现在CLL中，Th9细胞仅在转录因子STAT6存在时过度表达IL-9，并直接促使CLL进展。抑制CLL细胞系中的STAT6可以下调IL-9的水平，而使用重组IL-4处理CLL细胞系可促使STAT6磷酸化从而上调IL-9水平，这一途径可被视为治疗CLL的潜在靶点。在肝细胞癌中，Th9细胞在肿瘤及癌周组织中的出现频率高于其它组织，具有促瘤作用，Th9细胞浸润率越高，患者无病生存期也越短。

许多研究显示Th9细胞在调节免疫应答中起着积极或消极的作用，基于Th9细胞的免疫疗法可能成为癌症治疗的一种方式，更好地理解产生这种细胞亚群的条件至关重要。

4结束语

越来越多的治疗癌症的潜在临床靶点被精确定位，其中涉及免疫检查点和其他免疫应答调节剂，这就需要更好地了解各种免疫应答成分在癌症患者免疫中的作用。T细胞亚群构成了这些元素中一个错综复杂的组成部分。其复杂性主要在于即使单个细胞亚群受到TME内的相邻细胞和可溶性因子的影响后，也可能介导或促癌或抗癌的免疫应答。这些因素需要被识别并综合考虑，促进有利因素和抑制不利因素，以达到治疗癌症的目的。

上篇链接：肿瘤免疫中的T淋巴细胞亚群：朋友还是敌人（上）

感谢您能看到这里，我是一名肿瘤科医生，主要负责中枢神经系统肿瘤（如脑胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、颅内生殖细胞肿瘤、脑膜瘤、垂体瘤、听神经瘤、脊髓肿瘤)；头颈部肿瘤(如鼻咽癌、口咽癌、喉癌、下咽癌、口腔癌、腮腺癌、副鼻窦恶性肿瘤、甲状腺癌等）；泌尿系肿瘤(如膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌、肾癌、前列腺癌)等的放疗（包括射波刀治疗）、化疗、免疫治疗、靶向治疗、内分泌治疗及非手术综合治疗。如果对于相关疾病的诊断和治疗有咨询需求，欢迎大家在如下平台与我交流。

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