一文梳理甲状腺治疗药物与肝损伤风险用药知

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导读：甲状腺功能异常在日常生活中较为常见，与疾病相关的治疗药物包括左旋甲状腺素（LT4）、丙硫氧嘧啶（PTU）、甲巯咪唑（MMI）等，这些药物的肝损伤风险如何？一旦出现肝损伤又应该如何处理呢？

甲亢治疗药物与肝损伤

抗甲状腺药物（ATD）丙硫氧嘧啶（PTU）、甲巯咪唑（MMI）、卡比马唑（CMZ）是甲亢治疗的常用药物，这些药物主要通过抑制甲状腺激素的合成发挥作用。肝损伤是ATD治疗常见的不良反应，有文献报道PTU相关肝损伤的发生率约为2.7%，MMI为0.4%。

1.丙硫氧嘧啶

PTU自20世纪40年代应用于临床，其肝脏不良反应时有报告，美国FDA曾于年针对PTU相关严重肝损害发出黑框警告，PTU可能会引起致命的暴发性肝细胞坏死，严重者需接受肝移植治疗。

关于PTU诱发肝毒性的机制目前尚不清楚，推测可能与自身免疫或特异性反应引起的肝损伤有关。此外，出现PTU相关肝毒性的患者，在治疗剂量和用药持续时间上有很大的差异，预示着这种不良事件似乎与剂量无关。但总体来说，药物诱发的肝毒性在接受PTU治疗后的3个月内发生频率更高。最常见的是患者血清AST、ALT和胆红素的中度升高，并且伴有恶心、呕吐以及其他身体不适。

大多数情况下，这些异常会自行缓解。但有时持续数周的肝功能指标轻度改变可能会进一步发展为肝衰竭和明显的黄疸症状。此外，一些研究曾报告了与PTU相关的急性自身免疫性肝炎，或可导致肝功能衰竭，有文献提及，PTU在与肝移植有关药物中排名第三。

相比MMI，严重肝损伤事件在使用PTU的患者中被更多地观察到，尤其是在儿童中。因此，最新的欧洲指南和意大利内分泌及妇科学会公布的专家共识一致建议，PTU为ATD中的二线选择，并建议短期用药，避免儿童使用。MMI是目前ATD药物中的首选，但特殊情况除外，如妊娠期前三个月患者（因为MMI引起胎儿畸形的风险更高），甲状腺危象患者（因为PTU能够起到抑制T4向T3转换的特殊作用），以及存在MMI禁忌或不敏感患者。如果选择PTU治疗，医生应该检测患者基线的血细胞计数和肝功能状况，在治疗过程中如出现肝脏受累的迹象和/或症状，应重复上述检查。

发生肝损害如何处理？就这个问题，在年CSE大会上，医院内分泌科的高莹教授提及，当PTU引起肝损害时，需要停药（如果转氨酶水平达正常上限的3倍以上，或者治疗开始后进一步升高，应停用PTU），再次使用PTU可能导致肝损伤复发。对于甲亢的治疗，建议更改治疗方案，比如采用放射性碘治疗、手术或者MMI，同时应进行护肝及营养支持治疗。

2.甲巯咪唑

MMI相关肝毒性事件非常罕见，文献报道不到30例。临床表现从肝酶升高的中毒性肝炎到急性肝功能衰竭，但大多数情况下是较为轻微的，多发生在40岁以上患者中。

据文献和FDA的报告所知，目前还没有与MMI相关的肝毒性死亡病例的报道。研究人员在因CMZ联合普萘洛尔导致急性肝功能衰竭需要肝移植的单一病例报告中发现，第一次药物暴露与出现肝毒性之间的潜伏期似乎短于PTU相关肝毒性（平均17天）。

MMI引起肝损伤的确切机制尚未完全阐明，但有研究提示，MMI/CMZ与肝毒性风险之间似乎存在剂量依赖关系。如果出现肝毒性迹象和/或症状，建议对患者肝功能进行检测，如果确认出现肝损伤，应立即停止使用MMI。

MMI和PTU引发的肝毒性有一些相似之处，如均较为罕见且伴有特殊的机制。目前，没有特定因素能够预测单个患者的肝毒性风险。差异是PTU相关的肝毒性潜伏期比MMI更长，并且与剂量无关。此外，PTU引发的肝损伤通常更为严重。需要强调的是，基线肝功能检查异常可能与甲亢本身有关，因此不一定要禁止ATD的使用。

发生肝损害如何处理？MMI引起肝损害需要停药或减量。如患者为亚临床肝损害，或仅有肝功能轻度异常，一般不需要停药，但要联合护肝治疗；若肝损害显著应立即停药，更改治疗方案，例如采用放射性碘或者手术治疗。因为MMI肝损害主要是胆汁淤积性肝损害，因此需采用逆转胆汁淤积的治疗方案（如使用熊去氧胆酸）。

甲减治疗药物与肝损伤

左旋甲状腺素（LT4）是治疗甲状腺功能减退症的首选药物，在适当剂量下药物安全性良好。在过度治疗背景下，有可能导致医源性甲状腺毒症的发生，患者可能会出现与内源性甲状腺机能亢进类似的肝功能异常。

有报道称，与LT4相关的免疫性肝炎或超敏反应会伴随肝酶增加和轻度黄疸。Ohmori等人报道了一例甲状腺功能减退患者病例，患者在LT4替代治疗期间出现的肝功能异常，使用三碘甲状腺氨酸替换LT4后状况得到改善。有趣的是，这些与LT4相关的肝脏异常多发生在日本患者身上，表明这可能是与基因相关的特异性超敏反应。

本文小结

甲状腺和肝脏之间存在着复杂的相互关系，甲减和甲亢都有可能导致肝功能指标的异常，但这种肝功能异常通常是可逆的，可随疾病的缓解而逐渐恢复。总体来看，不同ATD药物导致肝功能异常的风险差异较大，PTU明显高于MMI，并且其与严重的肝损伤事件风险的相关性还受到了FDA的黑框警告，因此需要特别留意。

参考资料：

[1]PiantanidaE,IppolitoS,GalloD,etal.Theinterplaybetweenthyroidandliver:implicationsforclinicalpractice.JEndocrinolInvest..DOI:10./s---6.

[2]高莹.药物治疗甲亢发生副作用怎么办[R].武汉:中华医学会,.